Mieloma Mltiplo

David Queiroz Borges Muniz R2 Clnica Mdica Geriatria Hospital do IPSEMG 01/09/2011

Introduo
Mieloma Mltiplo (MM) a patologia na qual um clone de plasmcitos neoplsicos produz uma imunoglobulina monoclonal Esse clone prolifera na medula ssea resultando em leses osteolticas, osteopenia e fratura patolgica O atraso no diagnstico est associado com impacto negativo no curso da doena

Rajkumar, SV et al. Clinical features, laboratory manifestations, and diagnosis of multiple myeloma. In: UpToDate, Basow, DS(Ed), UpToDate, Walthan, MA, 2011

Epidemiologia
1% de todos os diagnsticos de cncer 10% de todas as neoplasias hematolgicas Incidncia anual de 4-5 por 100000 2-3 vezes maior incidncia em afroamericanos Mais frequente em homens (1,4:1) Risco 3,7 vezes maior em pessoas com parentes de primeiro grau com diagnstico de mieloma Mediana de idade ao diagnstico 66 anos
Somente 10% dos pacientes com menos de 50 anos Somente 2% dos pacientes com menos de 40 anos

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Manifestaes Clnicas
O diagnstico suspeitado quando:
Dor ssea associada a leses lticas descobertas em radiografias do esqueleto feitas de rotina Aumento da protena srica total e/ou presena de uma protena monoclonal no soro ou urina Sinais e sintomas sugestivos de malignidade, como anemia inexplicvel Hipercalcemia sintomtica ou descoberta acidentalmente Insuficincia renal aguda com EAS inocente ou, raramente, com sndrome nefrtica decorrente de amiloidose concomitante

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Manifestaes Clnicas
Sinais e sintomas apresentao Anemia Dor ssea Aumento de creatinina Fadiga/ fraqueza generalizada Hipercalcemia Perda de peso Parestesias Hepatomegalia Esplenomegalia Linfadenopatia Febre % 73 58 48 32 28 24 5 4 1 1 0,7

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Manifestaes Clnicas
Plasmocitoma extramedular
Encontrado em 7% dos pacientes ao diagnstico e 6% adicionais desenvolvero no curso da doena Massa subcutnea arroxeada

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Manifestaes Clnicas
Anemia
Anemia normoctica normocrmica est presente em 73% dos pacientes ao diagnstico e em 97% em algum perodo do curso da doena Resulta de substituio medular, leso renal ou diluio pela protena M

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Manifestaes Clnicas
Dor ssea
Particularmente na regio lombar e trax, e menos comumente nas extremidades, est presente em 60% dos pacientes Normalmente induzida pelo movimento e no ocorre noite, exceto durante mudana de posio Pode haver reduo da estatura devido a colapso vertebral Plasmocitoma no gradil costa pode se apresentar como massa palpvel

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Manifestaes Clnicas
Doena renal
Creatinina srica est aumentada em metade dos pacientes ao diagnstico (>2mg/dL em 20%) Pode resultar de nefropatia por cilindros (rim do mieloma) e hipercalcemia Pacientes que no secretam cadeias leves no esto sob risco de desenvolver rim do mieloma Amiloidose e leso induzida por drogas so outras causas

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Manifestaes Clnicas
Hipercalcemia
Encontrada em 28% dos pacientes ao diagnstico (>11mg/dL em 13%) Tratamento de emergncia pode ser necessrio Ligao do clcio srico protena monoclonal

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Manifestaes Clnicas
Doena neurolgica
Radiculopatia em regio torcica ou lombossacra resultante da compresso por plasmocitoma paravertebral ou pela colapso do osso
Compresso medular deve ser suspeitada quando h dor lombar intensa associada a fraqueza ou parestesia em membros inferiores e disfuno ou incontinncia fecal ou urinria uma emergncia mdica. TC ou RM da coluna vertebral deve ser realizada e seguida de tratamento (quimio/radioterapia ou neurocirurgia) para evitar paraplegia permanente

Neuropatia perifrica incomum e normalmente resulta de amiloidose.

A rara sndrome POEMS (mieloma osteoesclertico) est sempre associada com neuropatia perifrica

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Manifestaes Clnicas
Infeco
Risco aumentado de infeco
Disfuno linfocitria Supresso da funo plasmocitria normal Hipogamaglobulinemia Hipoventilao secundria a fraturas patolgicas de costela ou vrtebra

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Fisiopatologia
Resulta de 2 processos sequenciais
MGUS (monoclonal gammopathy of undetermined significance) resulta de anormalidades citogenticas provocadas por uma resposta anormal estimulao antignica. Isso resulta no clone plasmocitrio produtor de imunoglobulina monoclonal Progresso de MM para MGUS provocada por insultos adicionais ao clone plasmocitrio ou mudanas no microambiente medular
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Fisiopatologia

Fisiopatologia
Leso de rgaos alvo
Infiltrao de ossos ou outros rgos pelos clones plasmocitrios Leso renal pelo excesso de cadeias leves

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Diagnstico
Anamnese
Dor ssea Sintomas constitucionais Sintomas neurolgicos Infeces

Exame fsico
Exame neurolgico detalhado

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Diagnstico
Hemograma, VHS Clcio srico, creatinina, albumina, lactato desidrogenase, -2 microglobulina, protena C reativa Free monoclonal light chain (FLC) assay Eletroforese de protenas sricas com imunofixao e quantificao de imunoglobulinas Eletroforese e imunofixao de protenas na amostra de urina colhida em 24 horas Mielograma e bipsia de medula ssea com estudo citogentico e FISH (fluorescence in situ hybridization) Radiografia
trax(PA) coluna cervical, torcica e lombar (AP e perfil) Fmur e mero (AP e perfil) crnio(AP e perfil) Pelve (AP)

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Diagnstico
Protenas monoclonais
A protena M se apresenta como um pico estreito no traado densitomtrico nas regies gama, beta ou -2 Eletroforese de protena srica demonstra pico monoclonal em 82% dos pacientes Adio de imunofixao aumenta sensibilidade para 92% Eletroforese de protenas urinrias e imunofixao aumenta sensibilidade para 97% Os 3% remanescentes correspondem aos casos de mieloma no secretor

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Diagnstico
Mieloma de cadeia leve
20% dos casos Incidncia maior de insuficincia renal Creatinina>2mg/dL em 1/3 dos pacientes ao diagnstico

Mieloma no secretor
3% dos casos Em 85% dos casos, pode ser diagnosticado com imunohistoqumica para detectar protena M nos plasmcitos neoplsicos Os 15% restantes correspondem a mieloma no produtor FLC (free light chain assay) pode detectar cadeias leves em 60% dos pacientes considerados no secretores

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Diagnstico

Diagnstico
Plasmcitos malignos podem produzir cadeias leves e pesadas, apenas cadeias leves ou nenhuma
Cadeia de imunoglubulina IgG IgA Cadeias Kappa ou Lambda (Bence Jones) IgD IgM Negativo Biclonal % 52 21 16 2 0,5 6,5 2

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Diagnstico
VHS>20 mm/h em 84% e >100mm/h em 1/3 Urinlise
Fita detecta albumina Cadeias leves podem ser detectadas na eletroforese e imunofixao (proteinria de Bence Jones) Proteinria macia na amiloidose primria (AL)

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Diagnstico
Esfregao de sangue perifrico
Formao de rouleaux (>50%) Leucopenia (20%) Trombocitopenia (5%)

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Diagnstico
Mielograma e bipsia de medula ssea
Plasmcitos >10% (Critrio diagnstico) Envolvimento medular pode ser focal sendo necessrias mltiplas bipsias em alguns pacientes

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Diagnstico
Exames de imagem
Radiografia revela leses lticas, osteopenia difusa ou fraturas em 80% dos pacientes ao diagnstico
Acomete preferencialmente locais de hematopoiese ativa como corpos vertebrais, crnio, gradil costal, pelve, fmur e mero proximais

TC, RM e PET/CT so teis em pacientes com dor ssea e exames radiolgicos de rotina sem anormalidades

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Critrios diagnsticos
Mieloma mltiplo (todos os 3 critrios so obrigatrios) Presena de protena monoclonal srica ou urinria

Presena de plasmcitos clonais na medula ssea ou plasmocitoma

Presena de leso em rgaos alvo relacionada a discrasia plasmocitria, tais como: -hipercalcemia -leses sseas lticas -anemia -insuficincia renal

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Critrios diagnsticos
Smoldering (assintomtico) mieloma mltiplo (os dois critrios so obrigatrios) Protena monoclonal srica >3g/dL e/ou >10% de plasmcitos na medula ssea

Ausncia de leso em rgo alvo relacionada discrasia plasmocitria

Gamopatia monoclonal de significado indeterminado (os trs critrios so obrigatrios) Protena monoclonal srica <3g/dL <10% de plasmcitos na medula ssea Ausncia de leso em rgo alvo relacionada discrasia plasmocitria

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Diagnstico
MGUS
Risco anual de progresso para mieloma mltiplo de 1% Acompanhamento anual

SMM
Risco de progresso para MM de 10% por ano nos primeiros 5 anos, 3% por ano nos prximos 5 anos e 1-2% por ano da em diante, resultando numa probabilidade acumulada de 73% em 15 anos Acompanhamento a cada 3-4 meses

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Diagnstico Diferencial
As principais condies que entram no diagnstico diferencial do mieloma mltiplo so
MGUS SMM Macroglobulinemia de Waldenstrom Plasmocitoma solitrio Amiloidose primria (AL) Sndrome POEMS Carcinoma metasttico

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Diagnstico Diferencial
Macroglobulinemia de Waldenstrom
Linfoma linfoplasmoctico da medula ssea com gamopatia monoclonal IgM Sintomas relacionados infiltrao do tecido hematopoitico e efeitos da IgM monoclonal Leses sseas sugerem MM e sintomas de hiperviscosidade, linfadenopatia e/ou esplenomegalia sugerem MW MM clssico com paraprotena IgM extremamente raro (0,5%) Pode ser distinguido de MM pela ausncia de CD56 nas clulas plasmocitrias e presena de um componente linfoctico que expressa uma imunoglobulina de superfcie CD19 e CD20 A translocao t(11;14) sugere MM

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Diagnstico Diferencial
Plasmocitoma solitrio
Tumores de clulas plasmocitrias de maturao varivel Plasmocitoma sseo X Extramedular Medula ssea normal sem evidncia de clulas plasmticas clonais Rastreamento sseo da coluna e pelve e RM sem alteraes, exceto pela leso solitria primria Ausncia de leses lticas, anemia, hipercalcemia e insuficincia renal (CRAB)

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Diagnstico Diferencial
Amiloidose primria(AL)
MM e doena de deposio de cadeia leve esto associadas com superproduo de cadeias leves monoclonais Na amiloidose primria h depsito de material amiloide fibrilar ou no fibrilar que pode produzir sndrome nefrtica, insuficincia cardaca, hepatomegalia Usualmente h <20% de plasmcitos na medula ssea, no h leses sseas lticas e proteinria de Bence Jones modesta Diagnstico pela bipsia de gordura abdominal, medula ssea, reto ou rim que revela protena amiloide

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Diagnstico Diferencial
Sndrome POEMS (mieloma osteoesclertico)
Polineuropatia, organomegalia, endocrinopatia (excluindo diabetes mellitus ou hipotiroidismo), edema, alteraes cutneas tpicas e/ou papiledema Apresentam VEGF (vascular endothelial growth factor) aumentado Presena de leso em CRAB e alto percentual de plasmcitos na medula ssea sugerem MM clssico

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Diagnstico Diferencial
Carcinoma metasttico
Pacientes com leses lticas, sintomas constitucionais, protena M de pequena monta e menos de 10% de plasmcitos na medula ssea provavelmente apresentam carcinoma metasttico com MGUS no relacionada Bipsia da leso ssea confirma o diagnstico

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Estadiamento
International Staging System
Estadio Achado clnico Sobrevida mdia

I
II

Beta-2 microglobulina<3,5mg/L e albumina >3,5g/dL

Nem estgio I nem III

62 meses
44 meses

III

Beta-2 microglobulina>5,5mg/L

29 meses

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Estadiamento
Beta-2 microglobulina
Encontra-se elevada (>2,7mg/L) em 75% dos pacientes ao diagnstico Altos nveis esto associados com carga tumoral maior e insuficincia renal, ambos associados a pior prognstico

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Prognstico
Achado clnico Risco relativo

ECOG 3 ou 4
Albumina <3g/dL Creatinina >2mg/dL Plaqueta <150000/microL Idade>70 anos Beta-2 microglobulina >4mg/L Plasma cell labeling index>1% Clcio srico >11mg/dL Hemoglobina <10g/dL >50% de plasmcitos na medula ssea

1,9
1,7 1,5 1,5 1,5 1,5 1,5 1,3 1,3 1,2

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Prognstico
Prognstico Ruim (sobrevida mdia de 25 meses) Alteraes citogenticas t(4;14)(p16;q32), t(14;16)(q32;q23), e del17p13

Intermedirio (sobrevida mdia de 42 meses) del13q14

Bom (sobrevida mdia de 50 meses)

Todas as outras

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Prognstico
Protena monoclonal
Pacientes com mieloma IgD ou de cadeia leve apresentam maior incidncia de insuficincia renal e amiloidose associada Uma reduo significativa na sobrevida encontrada no mieloma de cadeia leve apenas se houver insuficincia renal associada

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Tratamento
Escolha do tratamento inicial baseia-se em 2 fatores:
Estratificao de risco Elegibilidade para transplante autlogo de clulas hematopoiticas

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Tratamento
Estratificao de risco
FISH para deteco de t(4;14), t(14;16), t(14;20), e del17p Citogentica convencional (caritipo) para deteco de del13 e hipodiploidia A presena de qualquer um desses marcadores define mieloma de alto risco (sobrevida mdia de 2 anos ou menos a despeito do tratamento convencional)

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Tratamento
Contraindicaes para transplante
Idade>77anos Bilirrubina direta > 2mg/dL Creatinina >2,5 mg/dL (salvo se em dilise crnica) ECOG 3 ou 4 (salvo se por dor ssea)

NYHA III ou IV

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Tratamento
Preveno de infeco
O risco de infeco est aumentado nos primeiros 3-4 meses de quimioterapia
Levofloxacina 500 mg/dia ou SMZ/TMP 400/80 mg/dia TMP deve ser evitado em pacientes em uso de talidomida ou lenalidomida devido a risco aumentado de leso cutnea

Vacinao para Influenza e pneumococo

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Tratamento
Radioterapia
A maior parte das leses sseas pode ser tratada com quimioterapia e analgsicos Exposio a radiao reduz a reserva medular, compromete futura quimioterapia e pode impedir realizao de transplante autlogo Radiao localizada na dose de 20-30Gy deve ser limitada a pacientes com dor incapacitante com leso focal bem definida que no responde a quimioterapia

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Tratamento
Pacientes com fratura em ossos de sustentao do peso ou compresso medular podem se beneficiar de interveno ortopdica Pacientes com leses sseas e osteopenia devem receber terapia com bisfosfonatos

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Obrigado