Ansiolíticos e Hipnóticos

Ansiolticos e
Hipnticos
Prof. Dr. Saulo Rios Mariz
Farmacologia e Toxicologia. CCBS-UFCG.
Ansiolticos e Hipnticos
INTRODUO

Ansiolticos
( que decompe a ansiedade)

1970 (antes):
tranquilizantes menores

Prof. Dr. Saulo Rios Mariz. Farmacologia e Toxicologia
INTRODUO / Conceito de Ansiedade

Emoo Fonte

Componentes

Medo normal

Situao bem
definida
Comportamento defensivo
Reflexos autonmicos
Despertar e alerta
|Sec corticoesterides
Emoes negativas

Estado
ansioso

Situao incerta
ou desconhecida

Quadro antecipatrio
Semelhante
Obs ansiedade normal = patolgica (?):
interferncia em atividades produtivas

Prof. Dr. Saulo Rios Mariz. Farmacologia de Ansiolticos e Hipnticos
Ansiedade: planos de manifestao
Afetivo (principal)

Cognitivo:

expectativa de algo errado

capacidade de concentrao e ativ. intelectual
| viglia; sono intermitente

Ansiedade: planos de manifestao
Alteraes fisiolgicas:

| adrenrgica (|freq batimentos e da fora de
contrao no corao)

sensao de falta de ar

|parassimptico (hipersecreo gstrica,
|motilidade intestinal e urgncia pra mico e
defecao)

Transtornos de ansiedade: classificao

Transtornos com situao de pnico
s/ agorafobia: ataques de pnico,
recorrentes e inesperados.

c/ agorafobia (antnimo de claustrofobia):
Medo ou esquiva de situaes onde a fuga ou
o socorro so difceis
Obs: pnico = subitamente, forte preocupao,
medo ou terror por catstrofe iminente

Ansiedade: classificao (cont)
Agorafobia sem ataques de pnico

Fobias: angstia incontrolvel com forte e
persistente esquiva de objetos ou situaes que
so presentes, imaginados ou mencionados
simples = medo intenso de objetos ou situaes
esquiva (ex: claustrofobia, acrofobia,
eritrofobia etc)

social = medo de certas situaes sociais ou de
desempenho (ex: falar em pblico)

Transtornos obsessivo-compulsivos (TOC):
preocupaes constantes e recorrentes (obsesses)
desconforto e ansiedade estereotipia e rituais
para ansiedade.

Transtornos de estresse ps-traumtico:
Lembrana de traumas (acidentes, calamidades,
agresses etc) vigilncia extrema e esquiva de
qualquer situao associvel


Transtornos de estresse agudo: semelhantes ao
ps-traumtico s que ocorrem imediatamente aps
o trauma

Transtornos de ansiedade induzidos por
situaes diversas:
Preocupao excessiva e persistente com fatos do
cotidiano ou aqueles de abst s drogas

No especificados

Ansiedade: modelos experimentais
Fundamento geral:
Observao de respostas comportamentais e fisiolgicas
mensurveis em animais de experimentao
Ansiedade inib de comportamento (imobilidade ou supresso
de um comportamento esperado) como resposta situaes
desagradveis
Labirinto em cruz elevado:
2 braos fechados e 2 abertos ratos na > parte do tempo nos
fechados (medo de cair) + ansiolticos = | tempo em
braos abertos e | mobilidade ( N
o
de vezes que animais
atravessam interseco).

Ansiedade: modelos experimentais
Teste de conflito:
Animal + alavanca = bolinho de comida

Animal + alavanca + perodos com sinal sonoro

Choque durante sinal sonoro efeito supressivo

+ ansioltico = efeito supressivo

Ansiedade: ensaios clnicos ?
Questionrios-padro pra escalas de ansiedade:
eficcia de alguns ansiolticos = significncia de placebos
Medidas de ef somticos e autonmicos:
Condutividade eltrica da pele (medida de prod de suor)
Estmulo incuo repetido com freqncia

intensidade da resposta (acomodao)
Obs: acomodao em ansiosos < normais e com ansiolticos
Verso humana do teste de conflito:
Recompensa / punio; boto / alavanca; dinheiro /alimento

Frmacos Ansiolticos e Hipnticos
Benzodiazepnicos:
Grupo +importante, usado como Ansioltico / Hipnticos
Buspirona:
Ago parcial de 5HT
1A
( lib 5HT) ansioltico aps dias ou
semanas, pouco sedativo, ef colaterais que bzdp
Imidazopiridinas (zolpidem e alpidem):
Hipnticos com mec semelhante aos Bzdp, sem ef ansioltico
importante, sem ef anticonvulsiv e relax musc

|-bloqueadores:
Ex: propanolol (tratameno de respostas adrenrgicas perifric)

Barbitricos:
Menos seguros. Hoje: anestesia e epilepsia
Outros:
meprobamato; zopiclona; zaleplona; etomidato e
clometiazol

Difenidramina (anti-histamnico sedativo) em formulaes de
venda livre para crianas hiperativas

Apesar de no recomendados, ainda usados pela dificuldade de alguns
prescritores abandonarem hbitos: hidrato de cloral e metaqualona

Em desuso (USO RESTRITO):

Marco teraputico (clordiazepxido 1961)

Por muito tempo, drogas mais prescritas no mundo

Uso indevido farmacodependncia etc

nmero de prescries
benzodiazepnicos:

benzodiazepnicos:
Generalidades e usos:
Alm de ansiedade aguda, como sedativos e em alguns
tipos de depresso:

abstinncia EtOH
adjuvantes pr-cirrgicos
tratamento de insnia
crises convulsivas graves e recorrentes
espasmos de msculos esquelticos
cefalia tensional

benzodiazepnicos:
Classificao
(qumica e farmacocintica (t
1/2
)]:
Compostos de ao curta (T
1/2
< 6h):

triazolam, brotizolam,midazolam e oxazepam
Compostos de ao intermediria (6h < T
1/2
< 24h):

alprazolam,lorazepam,temazepam,flunitrazepam e estazolam
Compostos de ao longa (T
1/2
> 24h):

diazepam, clordiazepxido, flurazepam, nitrazepam,
quazepam e clonazepam

benzodiazepnicos:
Farmacocintica:
Bem abs v.o, pico de [ ]
plasm
geralmente em 1h
Possvel= via IV
(ex: diazp no estado do mal epilptico e midazolam em anestesia)
Via IM = abs lenta
Forte ligao a PP, lipossolubilidade = acmulo em gordura
Todos biotransf e elim = glicurondeos via renal
Prod de biotransf ativos = uso repetido = ef cumulativos
Obs: idade altera mais conjugaes que oxidaes

Bzdp de ao L |ef com idade = sonolncia e confuso

benzodiazepnicos:
Farmacodinmica:
Antes: depressores inespecficos
Hoje: ativam seletivamente GABA
A
(medeia transmisso
inibitria em todo SNC) abertura canais de Cl- =
hiperpolarizao.
Bzdp + stio reg do receptor distinto do stio do GABA =
alterao alostrica = | afinidade GABA GABA
A

Obs:
Estudos: | freq de abertura dos canais para dada [ ] de GABA
e no o tempo em que ficam abertos

GABA:
NT mais abundante no SNC (30 40% das sinapses)
Principalmente: tec nigroestriatal e subst cinzenta
GABA (GABA
A
e GABA
B
):
GABA
A
:
ansiedade; muscimol (ago); bicuculina (antag)
GABA
B
:
bloq Ca+2 (VOCs) e abrem canais de K+ SNC
baclofen (ago); faclofen (antag)
benzodiazepnicos:
Farmacodinmica (cont.):

benzodiazepnicos:
Bzdp endgenos ?
Candidatos:
peptdeo de crebro de rato (ago inverso de recep bzdp)
esterides
compostos estruturalmente semelhantes aos bzdp
Obs: Agonistas inversos
Ocupam receptor de bzdp e | ansiedade e convulses
Possib = receptor de bzdp em 2 possib conformacionais A e B,
que no ativa GABA
A

benzodiazepnicos:
Antagonistas de recep de bzdp:
Ligam-se igualmente a conformaes A e B C efeitos de
agonistas e agonistas inversos
Descobertos em 1981
Flumazenil ansiognico e pr-convulsivante. Usado em
superdosagens de bzdp (grave resp) ou para midazolam
em pequenas cirurgias.

benzodiazepnicos:
Efeitos clnicos:
ansiedade aguda. Sem utilidade como antidepressivos
(exceto: alprazolam) e, em casos + graves + terapia
comportamental.
agressividade paradoxalmente | irritabilidade e agressiv
(princ) triazolam normalna sind abst de bzdp, em
especial, os de ao curta
Sedao e | sono: tempo pra dormir e, em insones, |tempo
total de sono.
Obs: Bzdp pra dormir a longo prazo = indesejvel (tolerncia,
dependncia e ressaca), porm a curto prazo (plantonistas,
viajantes etc) pode ser aceitvel

benzodiazepnicos:
Efeitos clnicos (cont.):
Relaxante musc e coordenao: ao central idepend da
sedativa. No so indissociveis. tonus musc pode ser til
pois vrios ansiosos possuem dores, ex: cefalia tensional
Anticonvulsivante: todos o so em animais, especialmente em
conv quimicamente induzida por C gabargico.
Ex: clonazepam (Rivotril) anticonvulsivante seletivo e
diazepam I.V. em crises do estado do mal epilptico
Obs: Amnsia antergrada: lembranas de eventos experimentados
durante uso da droga. til para evitar memria desagradvel de
procedimentos cirrgicos menores, mas tambm em abuso sexual aps
festas (flunitrazepam)

benzodiazepnicos:
Problemas relacionados ao uso:
Toxicidade aguda: altas doses
sono prolongado sem gravedep resp ou da funo CV
+ EtOH = | risco de dep respiratria grave e morte
Obs: efeitos antagonizados por flumazenil, mas na prtica (risco de
convul), deixa-se dormir.
Efeitos colaterais/ adversos (doses terap): sonolncia,
confuso, amnsia e coord motora que podem | c/ EtOH.
Isso pode gerar risco no trabalho e ao volante.

benzodiazepnicos:
Problemas relacionados ao uso (cont.):
Tolerncia:
Ocorre com todos, menos grave que barb pois no so
indutores enz.
Parece que se d por alteraes em receptores
alteraes de nmero ou sensib de recep bzdp
modificaes no acoplamento GABA GABA
A

mudanas em GABA noradrenrgica ou 5HT
alt na exp de subunidades de GABA
A
(o,|, e )

Tolerncia ansioltica importante (?); hipntica relat pequena

benzodiazepnicos:
Problemas relacionados ao uso (cont.):
Dependncia:

Grave problema em todos. Apesar de potencial de reforo,
Abst: |ansiedade; tremores, nervosismo,apetite, convulses
e, at mesmo, alucinaes.

O uso prolongado desgastaria acoplamento do recep bzdp
com o complexo receptor GABA / canal de Cl- por
mudana alostrica

benzodiazepnicos:
Perspectivas:
Receptor GABA
A
Canal inico operado por ligante.

Montagem pentamrica de diferentes subunidades
ex: o,|, e cada um com 3 ou + isoformas
crebro humano adulto: o1 |2 2; o2 |3 2 e o3 |3 2
GABA
A
com o1 = efeitos sedativo, amnsico e anticonvuls
GABA
A
com o2 = efeitos ansioltico e relaxante muscular
Mme P., 73 anos, aposentada dos correios, vive
s, tem boa sade e autonomia. nica medicao
no momento: lorazepam 2,5 mg/ dia, iniciada a
alguns anos com a dose de 1 mg/dia, pois seu
mdico concordou que seria bom regularizar o
sono dessa paciente. Certo dia, por uma queda,
ela hospitalizada com fratura no punho. Fica
sob paracetamol e dextropropoxifeno e sem
lorazepam pois o corpo clnico no gosta de
sonferos que, normalmente, confundem as
pessoas idosas dificultando os procedimentos
hospitalares.
Logo no 1o dia, Mme P. se queixa de pesadelos de
morte e de perseguio. No dia seguinte, ela
est insone e inquieta. Ela chora por qualquer
coisa, circula muito, no consegue dizer seu
endereo, recusa as refeies e se confunde de
quarto. A equipe precisa conduz-la com uma
doce firmeza ao seu leito. Dois dias depois,
surge uma convulso generalizada que regride
com Rivotril. A equipe retoma o lorazepam 2,5
mg e a paciente se torna sonolenta e tranqila
em 48h.
QUESTES:

O que aconteceu?

Como o mecanismo de ao dos Bdzp nos ajudaria a
entender esse fato?

Frmacos calmantes como os Bzdp, so geralmente
tratados pelo inconsciente coletivo como drogas
inofensivas como caf os chs. Opine!
Prof. Dr. Saulo Rios Mariz.
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