Existem duas formas principais

de manter os níveis de glucose

no sangue entre as refeições: a
degradação do glicogénio e a
gluconeogénese. A
Gluconeogénese consiste na
síntese de glucose a partir de
outros compostos orgânicos
(piruvato, succinato, lactato,
oxaloacetato, etc.). O processo é
bastante semelhante ao inverso
da glicólise. De facto, quase
todas as reacções da glicólise
são reversíveis em situações
fisiológicas. As três excepções
são as reacções catalizadas
por:
Na gluconeogénese, cada um destes passos é substituído por reacções termodinamicamente
favoráveis. Desses três passos, a síntese do fosfoenolpiruvato a partir do piruvato é o mais
exigente em termos energéticos, por ter um DG bastante positivo. Para ultrapassar esta
barreira termodinâmica, esta reacção vais ser acoplada a uma descarboxilação, uma
estratégia usada frequentemente pela célula para empurrar um equilíbrio no sentido da
formação de produtos, como se verá em várias reacções do ciclo de Krebs. Como quer o
piruvato quer o fosfoenolpiruvato (PEP) são compostos com três carbonos, isto implica uma
carboxilação prévia, cuja energia provém da hidrólise do ATP. A descarboxilação do
oxaloacetato assim formado produz a energia necessária para a fosforilação do carbono 2 pelo
GTP, dando origem ao fosfoenolpiruvato (numa reacção catalizada pela fosfoenolpiruvato
carboxicinase - PEPCK).

A enzima responsável pela carboxilação do piruvato (a piruvato carboxilase) existe na matriz

mitocondrial, e contém biotina. O oxaloacetato (OAA) formado nesta reacção é incapaz de
atravessar a membrana da mitocôndria. Pode sair da mitocôndria apenas depois de
transformado em malato ou aspartato. A escolha do processo depende da disponibilidade de
NADH (necessário para a gluconeogénese) no citoplasma. Se houver NADH suficiente no
citoplasma (p.ex. se se estiver a realizar gluconeogénese a partir do lactato), o oxaloacetato é
transaminado a aspartato. Caso contrário, o OAA é reduzido a malato, que sai da mitocôndria
para o citoplasma, onde é novamente oxidado a OAA com produção simultânea de NADH. O
OAA é então descarboxilado a PEP pela PEPCK citoplasmática. Em humanos, existe também
uma PEPCK mitocondrial.
As reacções catalizadas pela fosfofrutocinase e pela hexocinase são substituídas na
gluconeogénese por reacções hidrolíticas. Neste ponto, em vez de fosforilar ADP a ATP (o
inverso da glicólise, mas desfavorecido termodinamicamente em condições fisiológicas),
ocorre a libertação do fosfato por hidrólise:

A frutose 1,6-bisfosfatase existe em quase todos os tecidos, mas a glucose-6-fosfatase existe

apenas no fígado e no rim, o que lhes permite fornecer glucose ao resto do organismo:
A concentração de glucose na corrente sanguínea é mantida a níveis sensivelmente constantes
de cerca de 4-5 mM. A glucose entra nas células por difusão facilitada. Este processo não
permite a acumulação na célula de concentrações de glucose superiores às existentes no
sangue, pelo que a célula deve ter um processo para acumular glucose no seu interior. Isto é
feito por modificação química da glucose pela enzima hexocinase:

A membrana celular é impermeável à glucose-6-fosfato, que pode por isso ser acumulada na
célula. A glucose-6-fosfato será utilizada na síntese do glicogénio (uma forma de
armazenamento de glucose), para produzir outros compostos de carbono na via das pentoses
fosfato, ou degradada para produzir energia - glicólise.
Para poder ser utilizada na produção de energia, a glucose-6-fosfato é primeiro isomerizada a
frutose-6-fosfato. A frutose-6-fosfato é depois fosforilada a frutose-1,6-bisfosfato. Este é o
ponto de não-retorno desta via metabólica: a partir do momento em que a glucose é
transformada em frutose-1,6-bisfosfato já não pode ser usada em nenhuma outra via.
Seguidamente, numa reacção inversa da adição aldólica, a frutose-1,6-bisfosfato é clivada em
duas moléculas de três carbonos cada:

Estas duas moléculas (dihidroxiacetona fosfatada e gliceraldeído-3-fosfato) são facilmente

interconvertíveis por isomerização. Portanto, basta uma via metabólica para degradar as
duas. É por esta razão que a glucose-6-P foi isomerizada a frutose-6-P: a clivagem da glucose
pela reacção inversa da condensação aldólica daria origem a duas moléculas bastante
diferentes, de dois e quatro átomos de carbono, respectivamente, que exigiriam duas vias
metabólicas diferentes para a sua degradação.
Os aldeídos têm potenciais de oxidação redução bastante baixos (cerca de -600 a -500 mV). A
reacção de oxidação do gliceraldeído-3-fosfato pelo NAD+ (E0=-320 mV) é portanto bastante
espontânea. É uma reacção tão exergónica que pode ser usada para produzir ATP (a
produção de ATP a partir de ADP e Pi pode ser realizada se existir uma diferença de
potencial de cerca de 180 mV). A produção de ATP é feita em dois passos. No primeiro, dá-se
a oxidação do gliceraldeído-3-fosfato e a fosforilação do ácido produzido.

Os ácidos fosforilados (tal como os fosfoenóis e os fosfoguanidinos

) têm grupos fosfatos bastante energéticos: a saída do grupo fosfato dá origem a espécies muito mais
. O grupo fosfato do carbono 1 do 1,3-bisfosfoglicerato pode por isso ser transferido para
ADP, produzindo ATP.
O 3-fosfoglicerato é isomerizado a 2-fosfoglicerato, que depois de desidratado (i.e. perder
H2O dá origem a um fosfoenol:

Devido ao seu elevado potencial de transferência de fosfato o fosfoenolpiruvato pode

transferir um fosfato ao ADP:

Na glicólise gastam-se portanto dois ATP, e produzem-se quatro ATP. O NAD+

tem de ser regenerado, caso contrário a glicólise pára, uma vez que é substrato de uma das reacções
. Em condições aeróbicas, o NADH
transfere os seus electrões para a cadeia transportadora de electrões. Na ausência de O2 o
NADH transfere os seus electrões para o próprio piruvato, dando origem a lactato. É o que se
denomina fermentação : um processo em que o aceitador final dos electrões provenientes da
degradação é um produto orgânico da própria degradação.
Para realizar o seu anabolismo, a célula não precisa apenas de energia (ATP): também precisa
de poder redutor, sob a forma de NADPH. O NADPH é produzido durante a oxidação da
glucose-6-P por uma via distinta da glicólise, a via das pentoses-fosfato. Esta via é muito activa
em tecidos envolvidos na biossíntese de colesterol e de ácidos gordos (fígado, tecido adiposo,
cortex adrenal, glândulas mamárias). Esta via também produz ribose-5-P, o açúcar
constituinte dos ácidos nucleicos.
A glucose-6-P é primeiro oxidada no seu carbono 1, dando origem a uma lactona (um ácido
carboxílico cíclico). Os electrões libertados são utilizados para reduzir uma molécula de
NADP+. O anel é então aberto por reacção com água:
A descarboxilação do gluconato liberta dois electrões, que vão reduzir outra molécula de
NADP+. Obtém-se assim um açúcar de 5 carbonos, a ribulose-5-fosfato, que por
isomerização é transformado em ribose-5-P. (Na figura assinalam-se a verde as diferenças
entre os isómeros).
O que se passa a seguir depende das necessidades da célula: se a célula só precisar de NADPH
e não precisar de ribose-5-P esta poderá ser reaproveitada. Isto é feito através de 3 reacções.
Na primeira, a ribose-5-P recebe dois carbonos da xilulose-5-P (obtida por epimerização da
ribulose-5-P):
Seguidamente, são
transferidos três
carbonos da
sedoeptulose-7-P
para o
gliceraldeído-3-P:

Por transferência
de dois carbonos da
xilulose-5-P para a
eritrose-4-P, forma-
se outra molécula
de frutose-6-P e
uma molécula de
gliceraldeído-3-P:
O balanço destas últimas reacções é:
2 xilulose-5-P + ribose-5-P -----> 2 frutose-6-P + gliceraldeído-3-P
A frutose-6-P e o gliceraldeído-3-P podem ser utilizados na glicólise para produção de
energia, ou reciclados pela gluconeogénese para formar novamente glucose-5-P. Neste último
caso, através de seis ciclos da via das pentoses-fosfato e da gluconeogénese uma molécula de
glucose-6-P pode ser completamente oxidada a seis moléculas de CO2 com produção
simultânea de 12 moléculas de NADPH. Quando as necessidades de ribose-5-P são superiores
às de NADPH, esta pode ser produzida por estas reacções a partir de frutose-6-P e
gliceraldeído-3-P.
Adenosina Trifosfato
O ATP é o nucleotídio trifosfatado mais importante. Ele participa das inúmeras reacções e
processos metabólicos relacionados à transferência e conversão de tipos de energia. A
hidrólise do radical fosfato terminal do ATP, formando difosfato de adenosina (ADP) e
fosfato inorgânico, libera energia livre de 7,3 kcal/mol, quantidade apropriada para as
funções celulares. A energia do ATP é disponibilizada para as células pelo acoplamento da
hidrólise desta substância a reacções químicas que requeiram energia. No hialoplasma, existe
apenas uma pequena reserva de ATP, de tal maneira que, à medida que ele é utilizado, deve
ser reposto por meio de reacções que fosforilam o ADP a ATP. Existem dois mecanismos de
regeneração do ATP. O primeiro é a fosforilação pelo nível de substrato, em que um radical
fosfato é transferido para o ADP por um composto intermediário, a fim de formar o ATP.
Este tipo de fosforilação pode ocorrer na ausência de oxigénio, condição denominada de
metabolismo anaeróbio. Como exemplo deste tipo de fosforilação, temos: a glicólise (primeira
etapa da respiração celular) e a fermentação. O segundo mecanismo de produção de ATP é a
fosforilação oxidativa, que ocorre nas membranas internas dos organelos denominadas
mitocôndrias, e que exige a presença de oxigénio molecular. A fosforilação oxidativa produz a
maior parte do ATP utilizado pelo organismo. O conjunto das reacções que compõem a
fosforilação oxidativa é chamado metabolismo aeróbio.
Transportadores de electrões: NAD e FAD
As reacções metabólicas que degradam a glicose e obtêm energia para a célula são do tipo
oxidação-redução (também denominada oxirredução). Quando um composto químico
(molécula, ião) perde electrões ou hidrogénio, diz-se que houve oxidação. Ao contrário, se
uma espécie química ganha electrões ou hidrogénio, observa-se uma redução. A maior parte
da energia da glicose é retirada por meio de reacções de oxirredução. Nestas reacções
participam substâncias conhecidas como coenzimas. As mais importantes coenzimas
transportadoras de electrões são o dinucleotídio de nicotinamida-adenina e o dinucleotídio de
flavina-adenina. As formas oxidadas dessas coenzimas são abreviadas por NAD+ e FAD+; as
formas reduzidas são NADH e FADH2. A coenzima A transfere radicais acetil e será
comentada mais adiante. A figura a seguir mostra, em (A), a estrutura do NAD em estado
oxidado e estado reduzido; e em (B), a transferência de hidrogénio de uma cadeia carbónica
para o NAD oxidado (NAD+).