REACCIONES DEL ORGANISMO A LA AGRESIN

Dr. Jos Otegui Prof. Agdo. de Fisiopatologa Hospital de Clnicas, Facultad de Medicina Universidad de la Repblica, Montevideo

TIPOS DE REACCIN
1 REACCIN INESPECFICA: Celular: Tisular: - ADAPTACIONES CELULARES - INFLAMACIN

General: - REACCIN GENERAL DE ADAPTACIN (ESTRS) - RESPUESTA FEBRIL - RESPUESTA INFLAMATORIA SISTMICA ( REACCIN DE FASE AGUDA) 2 REACCIN ESPECFICA: - RESPUESTA INMUNE

RESPUESTA A LA AGRESIN (REACCIN)

SIGNIFICADO FISIOPATOLGICO - Mecanismos de defensa - Motivo de manifestaciones clnicas - A menudo se convierten en nocivos - Sin reaccin no hay enfermedad

EFECTOS PERJUDICIALES DE DISTINTOS TIPOS DE REACCIN

1 REACCIN INESPECFICA: Celular: Tisular: - LESIN CELULAR - INFLAMACIN CRNICA

General: - ENFERMEDADES FAVORECIDAS O PROVOCADAS POR EL ESTRS - EFECTOS NOCIVOS DE LA FIEBRE - SNDROME DE LA REACCIN INFLAMATORIA GENERALIZADA 2 REACCIN ESPECFICA: - ALTERACIONES DE LA RESPUESTA INMUNE

ESTRS

RESPUESTA INESPECFICA DEL ORGANISMO ANTE CUALQUIER DEMANDA A LA QUE SE LO SOMETE LOS FACTORES PRODUCTORES DE ESTRS SON DIFERENTES, PERO TODOS ELLOS PRODUCEN ESENCIALMENTE LA MISMA RESPUESTA DE ESTRS BIOLGICO H. Selye (1970): The evolution of stress concept. Am. Sci., 61: 692-699 692-

REACCIN

(ESTRS)
estrs: alerta general

Sindrome general de adaptacin

La respuesta de estrs incluye una serie de cambios fisiolgicos y comportamentales que aumentan la chance de supervivencia del individuo cuando debe hacer frente a una amenaza a su homeostasis Privilegia sistemas de supervivencia A veces es perjudicial: - puede favorecer enfermedades muy comunes

Respuesta psico-neuro-inmuno-endocrina psico-neuro-inmuno-

REACCIONES BIOLGICAS ANTE LA AGRESIN

AGRESIN p AMENAZA p ESTMULO REAL o q p ESTRS p ADAPTACIN (ALOSTASIS): respuesta fisiolgica adaptativa p DISTRS (CARGA ALOSTTICA): efectos desfavorables debidos a la persistencia inadecuada de la respuesta inicial intensa

REACCIN

ESTRS COMO SINNIMO DE AGRESIN

Cualquier estmulo agresivo: - biolgico - fsico - qumico - psicosocial Que amenace alterar el equilibrio fisiolgico

Conceptos de: - homeostasis - alostasis

ESTRS, ADAPTACIN Y CARGA ALOSTTICA Mc Ewen, NEJM (1998), 338: 171-179 171-

Estresores ambientales (trabajo, hogar, vecindario)

Eventos vitales principales

Trauma, abuso

Estrs percibido
(Amenaza, desamparo, vigilancia)

Diferencias individuales
(genes, desarrollo, experiencia)

Respuestas conductuales
(lucha o huda; conducta personal- dieta, fumar, beber, ejercicio)

Respuestas fisiolgicas Alostasis Carga alosttica Adaptacin

RESPUESTA CORPORAL AL ESTRS

1 PONER EN MARCHA UNA RESPUESTA ADAPTATIVA (ALOSTTICA)

2 PONER FIN A ESTA RESPUESTA CUANDO LA AMENAZA HA PASADO

REACCIN NORMAL AL ESTRS

Mc Ewen, NEJM (1998), 338: 171-179 171-

RESPUESTAS BIOLGICAS AL ESTRS

RESPUESTAS DEL SISTEMA NEUROPSQUICO p SNC p SNA p CONDUCTUALES

RESPUESTAS NEUROENDOCRINAS

RESPUESTAS INMUNITARIAS

PATOGENIA DE LA REACCIN AL ESTRS

Diversidad de estmulos estresantes Activacin de diferentes vas (segn estmulo): - estrs psicolgico: p circuito lmbico - dolor: p vas somatosensoriales - citocinas: p directamente Convergencia a nivel hipotalmico

ANATOMA DE LA RESPUESTA AL ESTRS

Smith S M , Wylie W V Dialogues Clin Neurosci. Neurosci. 2006;8:3832006;8:383-395.

LA FAMILIA DE PPTIDOS CRF Y SUS RECEPTORES

CRF: amplia expresin en SNC y algunos tejidos perifricos Urocortinas (Ucn) 1, 2, 3 CRFR1: altos niveles de expresin en cerebro e hipfisis anterior. Principal mediador de propiedades NE de CRF CRFR2: altos niveles de expresin en tejidos perifricos - CRF liga con mayor afinidad a CRFR1 - Ucn1 tiene alta afinidad por CRFR1 y CRFR2 - Ucn2 y Ucn3 son altamente selectivos para CRFR2

EFECTOS FUNCIONALES DEL CRF

CRF hipotalmico: activacin eje HHA CRF extrahipotalmico: - amgdala: estimula conductas relacionadas con miedo - corteza prefrontal: reduce expectativas de recompensa - inhibe funciones neurovegetativas Estrs intenso en primeras etapas de la vida producira o persistente de actividad CRF cerebral - intensa contribucin a carga alosttica psicobiolgica - resistencia psicobiolgica se relacionara con la capacidad de contener la respuesta temprana de CRF al estrs intenso CRFR1: promoveran respuestas de ansiedad CRFR2: promoveran respuestas ansiolticas

VASOPRESINA (AVP) Y SUS RECEPTORES

Alta expresin en ncleos PV, SO y SQ del hipotlamo Neuronas magnocelulares de NPV y NSO se proyectan al lbulo posterior, sintetizan y liberan AVP: regulan homeostasis osmtica Neuronas parvocelulares del NPV sintetizan y liberan AVP en la circulacin porta HH: - potencia los efectos de CRF sobre la liberacin de ACTH - efecto mediado por receptores V1b en clulas corticotrofas hipofisarias expresin de AVP en neuronas parvocelulares y densidad de receptores V1b en clulas corticotropas hipofisarias o significativamente en estrs crnico

PATOGENIA DE LA REACCIN AL ESTRS

Neurotransmisores q HIPOTLAMO (NPV) q o CRF HIPFISIS p o Proopiomelanocortina o AVP - o ACTH p esteroides SR - o F endorfina F - melanocortinas p o GH y PRL p TRONCO ENCEFLICO: ncleos del SNA q catecolaminas Somatostatina y dopamina (2 fase)

ACTH Y CORTISOL
ACTH: induce esteroidognesis - activa receptores MC2-R en clulas parenquimatosas MC2de zona fasciculada de corteza adrenal Cortisol: regula procesos metablicos, CV, inmunes y conductuales
- o activacin, vigilancia, focalizacin de atencin, configuracin de memoria relacionada con emociones - efectos reguladores sobre hipocampo, amgdala y corteza prefrontal - Receptor glucocorticoide (GR): protena citoslica de amplia distribucin en cerebro y tej. perifricos

p Fundamental que el o de cortisol inducido por el estrs se controle por un sistema de autorregulacin negativo

REGULACIN ENDOCRINA DEL HHA

Papel prominente de glucocorticoides (GC): 2 mecanismos 1) sistema lento que incluye alteraciones genmicas
- regulado por GRs localizados en regiones cerebrales que responden al estrs: s/t neuronas hipofisotropas del NPV y del hipocampo

2) sistema rpido (no genmico) Regulacin independiente de GC: protenas CRF ligantes (en hipfisis y circulacin sistmica) que modulan efectos NE de CRF

REGULACIN NEURAL DEL HHA

Neuronas hipofisotropas del NPV reciben aferencias de 4 regiones cerebrales:
1) Centros CA del tallo cerebral (locus coeruleus-NA): papel importante (locus coeruleusen control excitatorio del eje HHA; induce expresin CRF 2) Lmina terminalis: releva informacin sobre osmolaridad de la sangre: neuronas Ang promueven sntesis y secrecin de CRF 3) Hipotlamo: neuronas GABA de HDM y APO son activadas por estresores 4) Sistema lmbico: hipocampo, corteza prefrontal y amgdala q sustrato anatmico para formacin de la memoria y respuestas emocionales

REGULACIN NEURAL DEL EJE HHA (SISTEMA LMBICO)

HIPOCAMPO: importante rol en terminar respuesta al estrs
- estimulacin: q actividad neuronal de NPV e inhibe secrecin de GC p efecto mediado por proyecciones GABA - lesin: o expresin de CRF y liberacin de ACTH y GC

CORTEZA PREFRONTAL: efectos inhibitorios sobre eje HHA

- estresores activan neuronas CA que atenan liberacin ACTH y GC

AMGDALA: activa al eje HHA

- estimulacin: o sntesis y liberacin de GC - GC o expresin CRF en ncleos amigdalinos y potencian respuesta a estresores - ncleos medial (AMe) y central (ACe): rol clave en actividad HHA p responden a modalidades de estrs diferentes: . Neuronas AMe activadas por estresores emocionales . Neuronas ACe activadas por estresores fisiolgicos

REGULACIN NEURAL DEL EJE HHA (SISTEMA LOCUS COERULEUS - NA)

Activado por estresores externos e internos Estimula al eje HAA y al SNS Inhibe SNPS y funciones vegetativas Proyecta al hipocampo, corteza prefrontal y amgdala Comparte efectos estimulantes (sobre eje HHA y SNS) e inhibitorios (sobre corteza prefrontal) con amgdala - posibilita codificacin de recuerdos cargados de emociones negativas - si no es controlado favorece ansiedad crnica, miedo, recuerdos desagradables y enfermedades CV

REGULACIN NEURAL DEL EJE HHA (NEUROPPTIDOS)

Neuropptido Y, Galanina: - efectos contrarreguladores sobre sistemas CRF y locus coeruleus - NA (galanina se relaciona ms con sistema locus coeruleus - NA) - efectos ansiolticos; afectan memoria del miedo - la escasa respuesta de neuropptido Y y galanina al estrs aumentara la vulnerabilidad al TEPT y la depresin p Respuesta conductual final a la hiperactividad NA causada por el estrs dependera del equilibrio entre neurotransmisin NA m neuropptido Y/galanina

REGULACIN NEURAL DEL EJE HHA (DOPAMINA, SEROTONINA)

DOPAMINA: estrs persistente activa liberacin DA en corteza prefrontal y la inhibe a nivel subcortical (n. accumbens) accumbens) - niveles altos de DA cortical prefrontal y bajos subcorticales favorecen disfuncin cognitiva y depresin - niveles bajos de DA cortical prefrontal favorecen ansiedad y miedo SEROTONINA: estrs intenso produce o metabolismo y efectos mixtos - estimulacin de receptores 5-HT2A es ansigena 5- estimulacin de receptores 5-HT1A es ansioltica 5- la expresin de los receptores 5-HT1A puede ser inhibida por GC 5p Estrs temprano o niveles CRH/cortisol y q receptores 5-HT1A 5favoreciendo ansiedad y depresin

DIFERENTES TIPOS DE CARGA ALOSTTICA

Normal
Estrs

Actividad

Recuperacin

Tiempo Carga alosttica

Golpes repetidos

Falta de adaptacin

Respuesta normal repetida en tiempo

Adaptacin normal

Tiempo Respuesta prolongada

Tiempo Respuesta inadecuada

Mc Ewen, NEJM (1998), 338: 171-179 171-

No recuperacin

Tiempo

Tiempo

FUNCIN NORMAL DEL EJE HHA

Hipotlamo CRH Feedback normal
<

+
Hipfisis ACTH <

+
Suprarrenal
Cortisol

Unin del cortisol a globulina transportadora

q Accin normal en los tejidos

FUNCIN DEL EJE HHA EN SITUACIONES DE ESTRS PERSISTENTE

Estrs Citocinas

+ Hipotlamo
CRH

<

Feedback reducido

++
Hipfisis ACTH <

++
Suprarrenal

ocortisol libre circulante

Citocinas, activacin local de corticosteroides +

Accin aumentada en los tejidos

FISIOPATOLOGA DE LA RESPUESTA AL ESTRS

CAMBIOS CONDUCTUALES - Ansiedad, alerta (o tono simptico) (o - Aumenta capacidad cognitiva - Euforia - Analgesia (o opioides endgenos) (o - Depresin (q serotonina) (q INHIBICIN FUNCIONES VEGETATIVAS: alimentacin, reproduccin, crecimiento, inmunidad - q conductas alimentaria y sexual: anorexia, fiebre, cambios en el patrn de sueo (citocinas, s/t IL-1) ILCAMBIOS CARDIOVASCULARES - Respuesta autnoma simpaticoadrenrgica - o FC, GC, RP, PA. Vasodilatacin muscular - o F Respiratoria y metabolismo intermediario

FISIOPATOLOGA DE LA RESPUESTA AL ESTRS

CAMBIOS METABLICOS Y HORMONALES - Aumento de hormonas contrainsulares - o GC: asegura provisin de glucosa al SNC y al msculo estimula sntesis heptica de RFA actividad anti-inflamatoria anti- Depresin gonadotropa - o ADH (Sindrome SIADH) - Activacin SRAA ACTIVACIN DE SISTEMAS BIOLGICOS EN CASCADA - Complemento, coagulacin, fibrinlisis, citocinas

EFECTOS PERJUDICIALES DEL ESTRS

ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES - Hipertensin arterial, infarto de miocardio ENFERMEDADES DIGESTIVAS - Dispepsias funcionales, lcera gastroduodenal - Colon irritable, colitis ulcerosa ENFERMEDADES INFECCIOSAS - Reactivacin de infecciones ENFERMEDADES NEUROPSIQUITRICAS - Ansiedad, angustia, depresin - Adicciones - Sndrome de estrs postraumtico

EFECTOS DEL ESTRS PROLONGADO SOBRE EL CEREBRO

LAS HORMONAS DE ESTRS INDUCEN CAMBIOS ESTRUCTURALES Y FUNCIONALES EN LAS NEURONAS APARICIN DE MARCADORES BIOLGICOS DE ENVEJECIMIENTO - Prdida de neuronas piramidales - Prdida de excitabilidad de neuronas piramidales en CA1 p Mecanismos calcio-dependientes mediados por GC y calcioAAE: los iones de calcio juegan un rol clave tanto en los procesos plsticos como en los destructivos de las neuronas hipocmpicas

EFECTOS DEL ESTRS REITERADO SOBRE EL HIPOCAMPO

CAMBIOS ADAPTATIVOS EN RESPUESTA AL ESTRS p REEMPLAZO DE NEURONAS (NEUROGNESIS) - a partir de clulas de lmina subgranular del DG - favorecido por: ejercicio, estradiol, IGF-1, antiIGF- antidepresivos, aprendizaje - muchos estresores crnicos pueden suprimirla p REMODELACIN DE DENDRITAS - mediada por esteroides adrenales y AAE

NEUROGNESIS EN EL CEREBRO

En el SNC de los mamferos, la neurognesis no termina poco depus del nacimiento como se crea hasta hace poco tiempo Existen clulas progenitoras neurales, tanto en el SNC en desarrollo como en el SNC adulto, de todos los mamferos, incluyendo a los humanos

EN EL CEREBRO ADULTO LAS NEURONAS NUEVAS SE GENERAN PRIMARIAMENTE EN DOS REGIONES: Zona subventricular Zona subgranular del gyrus dentado del hipocampo

SISTEMA DG-CA3

EFECTOS DEL ESTRS REITERADO SOBRE EL HIPOCAMPO

AFECTA FUNCIN Y MORFOLOGA DEL HIPOCAMPO - Memoria verbal y de contexto: puede exacerbar el estrs - Inhibe respuesta del eje HHA al estrs: tambin puede exacerbar estrs MECANISMOS - Alta concentracin de receptores de cortisol - o Cortisol suprime mecanismos del hipocampo y lbulo temporal que contribuyen a memoria de corto plazo - Atrofia de dendritas de clulas piramidales de regin CA3 mediada por GC y AAE - Efectos reversibles si el estrs es breve. Pueden causar muerte neuronal y atrofia del hipocampo si el estrs se prolonga durante meses

EFECTOS DEL ESTRS SOBRE EL HIPOCAMPO

CONDICIONADOS POR - GRADO DE ESTRS - DURACIN DEL ESTRS

NIVELES PROGRESIVOS DESDE LO FISIOLGICO A LO PATOLGICO: - Motivacin, Vigilia, Emocin - LTP, LTD, Modificaciones plsticas - Cambios morfolgicos reversibles - Neurotoxicidad, Bloqueo de neurognesis

EFECTOS DEL ESTRS SOBRE EL CEREBRO

ESTRS o Cortisol o Tono Excitatorio q Factores de o Factores de Crecimiento Transcripcin __________________________________________________ q Neurognesis Gyrus Dentado Toxicidad del Ca Disfuncin Mitocondrial

o Radicales Libres

q Placas seniles, Atrofia, Apoptosis

B E McEwen: Dialogues Clin Neurosci. 2006;8:367Neurosci. 2006;8:367381.

Table 4. Volume of the Hippocampus in Male Patients With PTSD and in Matched Comparison Subjects From: Bremner: Am J Psychiatry, Volume 152(7).July , 1995.973-981 1995.973-

PATOGENIA DE LA REACCIN AL ESTRS: EFECTOS SOBRE SISTEMA INMUNE

LOS CAMBIOS HORMONALES PRINCIPALES (corticoesteroides, catecolaminas, opiodes) TIENEN EFECTO INMUNODEPRESOR LAS CITOCINAS LIBERADAS CUANDO HAY ACTIVACION DE LAS RESPUESTAS INFLAMATORIA E INMUNE (IL-1, IL-6, TNF-E) ACTIVAN LA LIBERACIN (IL- IL- TNFHIPOTALMICA DE CRH Y LA SECRECIN DE ACTH

PSICONEUROINMUNOLOGA

El SN inerva rganos linfoides Citocinas liberadas por clulas inmunes tienen acciones sobre el SN Clulas inmunes producen pptidos neuroendocrinos Hormonas del eje HHA pueden regular proliferacin y actividad de clulas inmunes

EFECTOS DEL ESTRS SOBRE EL SISTEMA INMUNE

LA ACTIVACIN DEL EJE HHA Y DEL SNA TIENDEN A CONTENER LA RFA Y LA INMUNIDAD CELULAR OTROS EFECTOS NO SON INMUNODEPRESORES - Redistribucin y marginacin de linfocitos y macrfagos (mediada en parte por GC) p el estrs agudo aumenta el trfico de linfocitos y macrfagos hacia el sitio de la amenaza: si existe una memoria inmunolgica establecida para un agente patgeno el resultado de este estrs sera beneficioso. Si la memoria lleva a una respuesta alrgica o autoinmune el estrs exacerbara un estado patolgico

EFECTOS DEL ESTRS SOBRE EL SISTEMA INMUNE

ESTRS REITERADO Y CRNICO SUPRIME LA INMUNIDAD CELULAR - o severidad de enfermedades infecciosas comunes - favorece reactivacin de infecciones latentes (herpes, tuberculosis) e incidencia de nuevas infecciones ESTRS AGUDO POR TRAUMA O CIRUGA - o IL-1, TNF-E, IL-6 IL- TNF- ILp IL-6 inductor principal de la RFA IL-

RESPUESTA DE FASE AGUDA

FIEBRE GRANULOCITOSIS AUMENTO EN EL PLASMA DE PROTENAS PRODUCIDAS EN EL HGADO (Reactantes de fase aguda) (Reactantes > Su sntesis es estimulada por citocinas inflamatorias (s/t IL-6) IL> Marcadores inespecficos de la inflamacin: - PCR (opsonizante) - Fibringeno (favorece sedimentacin de eritrocitos) o VES - E -macroglobulina
2

RESPUESTA DE FASE AGUDA (RESPUESTA INFLAMATORIA SISTMICA)

y En su gnesis son importantes: IL-1, IL-6, TNF-a IL- IL- TNFy Condicionada por la intensidad y agente de la agresin y Manifestaciones clnicas y Repercusin hemtica: hemtica: - Leucocitosis - Anemia: . mltiples causas . menor disponibilidad de hierro (retenido en los macrfagos unido a lactoferrina)

INERVACIN DE RGANOS LINFOIDES

LINFOCITOS B, MACRFAGOS, TIMOCITOS Contacto con terminaciones NA Receptores Ey F adrenrgicos Ey Contacto con fibras que contienen neuropptidos p En general producen inhibicin de la proliferacin y actividad de las clulas inmunocompetentes La liberacin sostenida de estos mediadores, favorece la susceptibilidad a diversas enfermedades que se asocia a las situaciones de estrs prolongado

CITOCINAS EN EL SISTEMA NERVIOSO

Se han detectado citocinas (IL-1, IL-2, IL-4, IL-6, TNF-E) en (IL- IL- IL- IL- TNFvasos cerebrales, LCR y parnquima cerebral) Se han identificado receptores en hipotlamo e hipocampo ORIGEN - Clulas inmunes activadas que atraviesan BHE - Clulas de la gla - Neuronas del hipotlamo e hipocampo (se ha comprobado que estmulos estresantes o produccin de citocinas por neuronas y gla)

EFECTOS DE LAS CITOCINAS EN EL SISTEMA NERVIOSO

BENEFICIOSOS Concentraciones fisiolgicas de IL-1, !L-2, IL-6, en IL- !L- ILrespuesta a cambios homeostticos o estmulos estresantes intermitentes o expresin de CRH-RNAm p CRH p ACTH p Cortisol CRH Efectos de retroalimentacin negativos del cortisol sobre: - eje HHA - neuronas, gla, monocitos y macrfagos productores de citocinas Mantencin de concentraciones homeostticas de hormonas y citocinas IL-1 estimula sntesis y secrecin de GNF IL-

EFECTOS DE LAS CITOCINAS EN EL SISTEMA NERVIOSO

PERJUDICIALES IL-1, IL-6, TNF p anorexia, fiebre, sueo, muerte neuronal IL- IL(sndrome de repercusin general, demencia) IL-1 p o somatostatina pq GHRH y GH IL(contribuye a carencia proteica en adultos y a falla del crecimiento en nios inmunodeprimidos) IL-1 p q GnRH IL(contribuye a amenorrea y q de espermatognesis en situaciones de estrs prolongado) IL-1 y TNF-E p q TRH ILTNFq TSH q Tiroides (directamente) (agrava fatiga y letargia que de por s producen por efecto cerebral directo)