Farmacologa de la Histamina y antihistamnicos H1

Dr. Ricardo Velsquez Uceda

Histamina ( 2-(4-Imidzolil) etilamina ):

Histamina ( 2-(4-Imidzolil) etilamina ):

La histamina es una amina bigena derivada de la histidina mediante una carboxilasa (la histidina carboxilasa). La histamina se produce principalmente en: Basfilo (Sangre) Clula Cebada (Tisular) Mucosa Gstrica Epidermis Encfalo

Los mastocitos contienen grnulos de histamina y su degranulacin est mediada por la Inmunolobulina E (IgE).

 Cuando la regin Fc del anticuerpo se une a la membrana del mastocito, Se activan Tirosinacinasas que fosforilan mltiples fragmentos proticos. Entre estos nuevos productos protecos estn la Fosfolipasa C, la cual produce hidrlisis de Fosfolpidos de Inositol (IP3) que va aumentar el Calcio citoslico libre.

 Estos fenmenos desencadenan la extrusin del contenido de grnulos secretores por exocitosis. Esta unin del receptor Fc tambin activa a la Fosfolipasa A2, que participa en la produccin de muy diversos mediadores de la inflamacin (principalmente el factor activador plaquetario y los eicosanoides)

 De esta forma podemos ver que las clulas cebadas secretan diversos componentes inflamatorios adems de la Histamina y que cada uno contribuye en diversa medida a los sntomas de la respuesta alrgica: broncoconstriccin, hipotensin arterial, aumento de la permeabilidad capilar y formacin de edema.

Regulacin de la liberacin de Histamina

Una clula cebada puede liberar histamina sin sensibilizacin previa en la presencia de los siguientes factores: : 1. Frmacos: - Tubocurarina - Succinilcolina - Morfina - Vancomicina, Polimixina - Expansores plasmticos

Regulacin de la liberacin de Histamina

Una clula cebada puede liberar histamina sin sensibilizacin previa en la presencia de los siguientes factores: : 2. Medios de contraste radioopacos 3. Anafilotoxinas C3a y C5a 4. Efecto mecnico: rascado de la piel

 Por otra parte se puede inhibir su liberacin con:

1. Frmacos: - Agonistas Beta - Cromoglicato - Ketotifeno

 En algunas circunstancias patolgicas, las histamina puede acumularse en forma anmala y desproporcionada. Algunos ejemplos de estas entidades son:

Urticaria Pigmentosa: lesiones cutneas.

Mastocitosis sistmica: urticaria, lcera pptica, cefalea

Leucemia mielgena: aumento de basfilos

Tumor Carcinoide

Los basfilos son leucocitos (clulas blancas) que se presentan en muy poca cantidad en sangre. Son clulas del tipo granulocitos, que se tien muy bien con colorantes bsicos. En los grnulos citoplsmicos contiene histamina, que es un vasodilatador, y heparina, que es una sustancia anticoagulante.

Los mastocitos son clulas que se encuentran en el tejido conjuntivo, que liberan histamina cuando se exponen a antgenos. Tambin liberan heparina.

Produccin de histamina en el pescado

Bacterias productoras de histamina en el pescado

Salmonella sp Proteus sp

Lactobacillus sp

Histamina en la inflamacin

Histamina en la inflamacin

Los antgenos son presentados a los linfocitos T4 que producen unos mensajeros: las citoquinas.

Histamina en la inflamacin

Las citoquinas que son las mensajeras provocan la inflamacin de las mucosas (a travs de los linfocitos B, los anticuerpos IgE, los mastocitos, la histamina, las prostaglandinas y los leucotrienos).

Histamina y rinitis

 La Histamina se almacena asociada a la heparina en grnulos, en el interior de los mastocitos y basfilos , especialmente en los pulmones, la piel y el TGI. Los Receptores H1 se encuentran en la membrana de las clulas musculares lisas de vasos, bronquios y TGI, en el tejido de conduccin del corazn, en algunas clulas secretoras y en terminaciones de nervios sensitivos. Los receptores H2 se hallan fundamentalmente en la membrana de la clula parietal de la mucosa gstrica, en las clulas musculares lisas de vasos, en clulas miocrdicas y del nodo sinusal, en diversos leucocitos y en los propios mastocitos y clulas basfilas donde se comportan como autorreceptores. Los receptores H 3 se han podido detectar en diversos tipos de tejidos entre ellos el pulmn, estmago, intestino y pncreas. En el SNC se encuentran los tres tipos de receptores.

 La histamina ejerce sus acciones biolgicas unindose a receptores celulares especficos, localizados en la superficie de la membrana celular. Tres receptores de histamina han sido caracterizados y se denominan respectivamente: H1, H2 y H3. La estructura de los receptores H1 y H2 ha sido determinada

 En el cerebro, los receptores H1 y H2 se localizan en la membrana postsinptica, mientras que los H3 son predominantemente presinpticos. La activacin de los receptores H3 presinpticos se ha asociado con una reduccin en la liberacin de neurotransmisores, incluyendo a la propia histamina, norepinefrina, serotonina y aceticolina.

 Los receptores H1 estn presentes en las clulas endoteliales y en el msculo liso, se encuentran acoplados a Fosfolipasa C y su activacin aumenta el Inositol trifosfato (IP3), el Diacil Glicerol (DAG) y el calcio intracelular. La activacin de los receptores H2, presentes en la mucosa gstrica, las clulas miocrdicas y algunas clulas inmunes; aumenta el AMP cclico y se encuentran acoplados a la adenil ciclasa. La activacin de los receptores H3 disminuye la entrada de Calcio a la clula en las terminaciones nerviosas.

Efectos sobre rganos y tejidos:

Organo/tejido SNC H1 Vigilia,dolor,tempera tura,liberaci{on ADH,ACTHy encefalinas.Glucoge nlisis Secrecin de catecolaminas en mdula suprrarrenal Contraccin Secrecin de acido clorhdrico (HCL) y pepsina. Tambin produce relajacin. H2 Actividad cerebral,temperatur a y secreci{on de prolactina H3 Moduilacin presinptica de la sntesis y liberacin de histamina y otras aminas vasoactivas (serotonina,ach)

Glndulas suprarrenales

Estmago

Efectos sobre rganos y tejidos:

Organo/tejido Utero H1 Contraccin H2 H3

Corazn

Inotropismo (+), Cronotropismo (+) y disminucin de la conduccin A - V. Vasodilatacin (por el Factor Relajante Derivado del Endotelio (xido ntrico). Aumento de la permeabilidad vascular.

Inotropismo (+), Cronotropismo (+) y Batmotropismo (+) Vasodilatacin (Mediada por AMPc). Inhibe la activacin de Neutrfilos. Induce quimiotaxis de Basfilos, citotoxicidad de Linfocitos T y produccin de citoquinas.

Vasos

Efectos sobre rganos y tejidos:

Organo/tejido H1 H2 H3

Pulmones

Broncoconstricci n y disminucin de las secreciones Purito (en la epidermis) y dolor (en la dermis).

Broncodilatacin.

Piel

Efectos Vasculares de la Histamina

La histamina dilata los vasos sanguneos mas delgados, con lo cual hay hiperemia, disminucin de la resistencia vascular perifrica total e hipotensin arterial, adems del aumento de la permeabilidad capilar. Los receptores H1 poseen la mayor afinidad por la histamina y median una respuesta dilatadora de inicio relativamente rpido, pero breve. Los H2 generan dilatacin que aparece con mayor lentitud pero que es mas sostenida.

Efectos Vasculares de la Histamina

Hiperpermeabilidad "Capilar": El efecto clsico de la histamina en los vasos finos es consecuencia de la salida de protenas plasmticas y lquido hacia los espacios extracelulares, incremento del flujo de linfa y su contenido protenico, y la formacin de edema. Los receptores H1 estn implicados en este fenmeno y no se sabe si los H2 tambin participan en l

Triple Respuesta de Lewis Al aplicar localmente histamina (en la piel) podemos observar una triple respuesta caracterizada por los siguientes fenmenos consecutivos:
1. Incialmente se produce un rubor localizado que dura mximo 1 minuto y se debe a la vasodilatacin que produce el autacoide. 2. En segundo lugar se produce la reaccin en llama o llamarada que consiste en un eritema mas extenso y difuminado que se produce por la accin de la histamina sobre las terminaciones axnicas (este fenmeno produce vasodilatacin y dolor). 3. Por ltimo se produce una ppula o roncha en el centro de la zona eritematosa, en el sitio de la puncin, por extravasacin de lquido del espacio intravascular al extracelular.

Aplicaciones prcticas de la Histamina.

Las aplicaciones prcticas de la histamina se limitan a su utilizacin como sustancia diagnstica: Evaluar hiperreactividad inespecfica de bronquios en asmticos. Inyeccin "testigo" positiva durante cutirreacciones en el estudio de alergias.

Histamina, antihistaminicos y aplicaciones practicas en alergias"

Anti - Histamnicos: Los efectos de la histamina se pueden contrarrestar de diversas formas: 1. Los antagonistas fisiolgicos, especialmente la adrenalina, tienen acciones sobre el msculo liso opuestas a las de la histamina, aunque actan en receptores distintos. 2. Los inhibidores de la liberacin reducen la degranulacin mastocitaria que proviene de la interaccin Antgeno -IgE. El Cromoglicato al parecer tiene este efecto y se utiliza en el tratamiento del asma.

 3. Finalmente los los antagonistas de los histaminoceptores representan una tercera forma de inhibir los efectos mediados por histamina. Los antagonistas de los receptores H1 se han venido utilizando desde hace 45 aos, sin embargo los antagonistas de los H2 para controlar la secrecin gstrica mediada por histamina, solo fueron descubiertos en 1972. En esta clase estudiaremos los antagonistas de los receptores de histamina tipo H1. Posteriormente en la clase de frmacos utilizados en la enfermedad acidopptica usted tendr la oportunidad de revisar los antagonistas de los receptores H2.

Antagonistas de los Receptores H1:

Los compuestos que bloquean competitivamente los receptores H1 se han venido utilizando desde hace muchos aos. De hecho varios medicamentos antigripales contienen estos componentes. Los antagonistas H1 se dividen en medicamentos de primera y segunda generacin. Estos grupos se diferencian principalmente por los potentes efectos sedativos de los de primera generacin, debida a su amplia distribucin el sistema nervioso central (tienen la capacidad de atravesar la barrera hematoenceflica). Otras diferencias entre los dos subgrupos son:

Primera Generacin Sistema Nervioso Central Efecto Sedante Mayor Penetracin al SNC Mayor efecto sedante (50%) Mayor probabilidad de bloqueo de receptores autonmicos (alfa, Ach), serotonina Metabolismo por enzimas microsomales Vidas medias ms cortas

Segunda Generacin Menor penetracin al SNC Menor posibilidad de sedacin (7%)

Efectos autonmicos

Pocos efectos autonmicos

Metabolismo

Metabolismo por Citocromo CYP3A4 Vidas medias ms prolongadas

Vida Media

Los antihistamnicos no sedantes deben su nombre al hecho de que no atraviesan fcilmente la barrera hematoenceflica.Tienen una afinidad mayor por los receptores de la histamina perifricos que por los centrales.

Todos los antagonistas H1 son inhibidores competitivos de los efectos de la histamina en estos receptores. Estos frmacos son aminas estables con una estructura general ilustrada a la derecha de este prrafo

Existen diversos subgrupos qumicos con variaciones en las estructuras mencionadas en la figura anterior. Durante la ltima dcada, los qumicos han aprendido a usar los metabolitos activos de varios antihistamnicos como drogas activas.

Antagonistas H1 de Primera Generacin:

Estos agentes se absorben rpidamente por va oral con concentraciones plasmsticas a las 1 2 horas. Se distribuyen ampliamente en el cuerpo y tienen capacidad de entrar al SNC. La mayora de los medicamentos de este grupo tiene un duracin de accin de 4 - 6 horas despus de una sola dosis. Son metabolizados principalmente por el sistema microsomal del hgado. A continuacin encontrara una tabla con los principales subgrupos qumicos y sus caractersticas farmacocinticas.

Subgrupo/ Medimentos Etanolaminas: - Difenhidramina - Clemastina - Dimenhidrinato Etilendiaminas: - Pirilamina - Triptelenamina Alquilaminas: - Clorfeniramina - Bromofeniramina Piperacinas: - Hidroxicina - Ciclizina - Meclizina

Sedacin

Bloqueo Colinrgico (Ach), Alfa o 5HT

Anestesia Local

+++ +++ +++ +++

Anti-Ach: +++ Anti-Ach: ++ Anti-Ach: +++ Anti-Ach: +

+++

++

Anti-Ach: + a ++

+++ ++ ++

Fenotiacinas - Prometacina

+++ + a ++

Anti-Ach: +++ Anti-Alfa: +++ Anti-5HT: +++

+++

Otros - Ciproheptadina - Azatadina

Antagonistas H1 de Segunda Generacin:

Estos agentes tambin se absorben rpidamente por va oral con concentraciones plasmsticas a las 1 - 2 horas. Se distribuyen ampliamente en el cuerpo y pero tienen una mucha menor capacidad de entrar al SNC (son menos liposolubles) y actuar sobre los receptores autonmicos. La mayora de los medicamentos de este grupo tiene una vida media larga (12 - 24 horas) despus de una sola dosis. Son metabolizados principalmente por el sistema CYP34A y por lo tanto tienen interacciones con otras drogas que utilizan el citocromo P-450.

Antagonistas H1 de Segunda Generacin::

Algunos antihistamnicos de este grupo son: Terfenadina Astemizol Cetirizina Levocabastina Fexofenadina Loratadina Ebastina

Efectos farmacolgicos de los antagonistas H1:

1. Disminuyen la respuesta vasodilatadora H1 y la contraccin del msculo liso. 2. Disminuyen la permeabilidad capilar y la formacin de edema, ppula y eritema de la triple respuesta de Lewis. 3. Disminuyen el prurito.

Efectos farmacolgicos de los antagonistas H1:

4. Controlan el vrtigo y el vmito: Varios antagonistas H1 de primera generacin tienen actividad significativa en la prevencin del vrtigo aunque son menos efectivos cuando el episodio esta ya presente. 5. Producen sedacin: Principalmente con los de primera generacin aunque depende del subgrupo qumico. Este efecto es los suficientemente potente como para que se utizen como inducatores del sueo y por ello no son recomendables de da. En algunos paradjicamente se presenta excitacin 6. Estimulan el apetito?.

Farmacocintica de Antihistamnicos H1:

Se pueden administrar por va oral, tpica (ojo, fosas nasales) e intramuscular (difenhidramina, prometazina, clemastina, hidroxicina) La vida media no se correlaciona con la duracin del efecto y por lo tanto hay que hacer una observacin clnica para ajustar la dosis a cada paciente. Sin embargo la vida media de estos frmacos se describe a continuacin:

 Los antagonistas H1 se dividen en medicamentos de primera y segunda generacin. Estos grupos se diferencian principalmente por los potentes efectos sedativos de los de primera generacin, debida a su amplia distribucin el sistema nervioso central (tienen la capacidad de atravesar la barrera hematoenceflica). Otras diferencias entre los dos subgrupos son:

Vida Media 12 - 24 horas 24 horas 4 - 12 horas

Antihistamnico (1a o 2a generacin)

1. Clemastina
2. Levocabastina 3. Cetirizina
1. Lorataina 2. Astemizol Los otros
4. Hidroxicina 5. Meclizina 6. Terfenadina

azul: Primera Generacin verde: Segunda Generacin

 Como se menciona previamente el metabolismo de los agentes de primera generacin se realiza por enzimas microsomales mientras que los de segunda generacin por el citocromo CYP3A4. Algunos antihistamnicos tienen metabolitos que actan como frmacos activos. Algunos de ellos son: Astemizol Ebastina Hidroxicina: Cetirizina Loratadina Terfenadina: Fexofenadina

Efectos adversos:
Sedacin, mareo, tinitus, incoordinacin, fatiga, visin borrosa y diplopa. Excitacin con temblor e insomnio en nios. Transtornos Gastrointestinales: Aumento del apetito, naseas, vmito, anorexia, diarrea y estreimiento. Efectos Anticolinrgicos: Xerostoma y retencin urinaria. Bloqueo Alfa - 1: Hipotensin postural Hipersensibilidad con el uso tpico. Fiebre medicamentosa Teratognesis: Doxilamina y piperacinas (en roedores).

Interacciones:
Arritimias: Taquicardia ventricular polimorfa con Astemizol y Terfenadina por bloqueo de canales de K y aumento del intervalo QT. (Se presenta por una interaccin con macrlidos como eritromicina, claritromicina o antimicticos como Itraconazol o ketoconazol que inhiben el citocromo p-450) Tiene interacciones con los depresores del SNC, anticolinrgicos y antidepresivos tricclicos. Nota: Los antihistamnicos producen tolerancia con el uso continuado por induccin enzimtica.

Toxicidad Aguda:
Excitacin central con alucinaciones, ataxia, incoordinacin y convulsiones. Arrtmias cardacas. Pupilas midriticas fijas, hiperemia facial y taquicardia sinusal. Efectos anticolinrgicos: Xerostoma, retencin urinaria y fiebre.

 No existe un frmaco que antagonice los efectos generados por una intoxicacin con antihistamnicos. El tratamiento de esta debe estar dirigido a controlar los sntomas.

Usos teraputicos:
1. Tracto respiratorio superior: Rinitis Alrgica: Rinorrea, prurito y estornudos Resfriado comn Conjuntivitis Alrgica

 2. Transtornos dermatolgicos: Urticaria Aguda. Urticaria Crnica. Dermatitis Atpica. Profilaxis de urticaria fsica (por fro o ejercicio). Picaduras de insectos. Antipruriginosos.

 3. Reacciones de hipersensibilidad: Urticaria y prurito por reacciones alrgicas. Coadyuvantes en anafilaxis para controlar los efectos en piel y mucosas Reacciones transfusionales

4. Medicacin preoperatoria: Efecto ansioltico y sedante (prometazina, hidroxicina). 5. Vrtigo: Dimenhidrinato, buclizina, meclizina. 6. Antiemticos: Prometazina, difenhidramina. 7. Antitusivos: Tos irritativa no productiva y tos alrgica (difenhidramina). 8. Antiparkinson : Efecto anticolinrgico (Difenhidramina, prometazina) (difenhidramina).