Trombolisis entre 3 y 4.

5
horas
Sesión Neurología HUCA
ESTUDIOS PREVIOS

NINDS, ECASS Y ECASS 2

 ESTUDIOS PREVIOS

El tratamiento trombolítico intravenoso, iniciado en las

3 primeras horas tras el inicio de los síntomas, es la
única terapia médica actualmente disponible para el
ictus isquémico en fase aguda.
En 1995, el NINDS (National Institute of Nuerological
Disorders and Stroke) publicó que los pacientes que
recibían Alteplasa (0,9 mg/kg) en las 3 primeras horas
tenían al menos un 30% más de probabilidades de
quedar con mínima o sin discapacidad.
Varios ensayos investigaron ventana hasta 6 horas,
pero no pudieron demostrar eficacia.
 ESTUDIOS PREVIOS
 El estudio ECASS 1 estudió la administración de rtPA
a dosis de 1.1 mg/kg hasta 6 horas tras inicio de los
síntomas randomizando 620 pacientes.
 No fue capaz de demostrar eficacia, sin embargo un
análisis posterior de los pacientes con TC con signos
precoces de infarto se observaba un mejor resultado
funcional en el grupo tratado.
 En el ECASS 2 se randomizaron 800 pacientes con
administración de rtPA a dosis de 0.9 mg/kg.
 No se encontró eficacia para obtener un resultado
funcional excelente pero sí mejoraba la mortalidad.
 ESTUDIOS PREVIOS
 The Alteplase ThromboLysis for Acute
Noninterventional Therapy in Ischemic Stroke
(ATLANTIS) trataron de extender la ventana más allá
de las 3 horas.
 El ATLANTIS B randomizó 613 pacientes con
tratamiento con 0.9 mg/kg de rtPA administrado entre
3 y 5 horas sin encontrar eficacia en el resultado
funcional y con mayor tasa de hemorragias
intracraneales que el grupo placebo.
 ESTUDIOS PREVIOS


Un análisis posterior del NINDS y otros 6 ensayos
randomizados (2775 pacientes) mostraron clara
asociación entre eficacia e intervalo entre inicio de los
síntomas y la administración de tratamiento
trombolítico.

En un análisis seleccionado, se observó un resultado
favorable si el tratamiento era administrado entre 3 y
4,5 horas, con odds ratio 1,39 (1,01-1,92 95% CI).

También se observó que la ventana tardía no estaba
asociada a mayor tasa de mortalidad ni de
hemorragias intracraneales.
 ESTUDIOS PREVIOS
•
En Europa, la EMEA aprobó la Alteplasa en 2002
incluyendo dos condiciones:

Un estudio observacional de seguridad: SITS-
MOST, que es un estudio prospectivo y abierto
dentro de un registro de trombolisis mayor, Safe
Instauration Thrombolysis Safe-International Stroke
Thrombolysis Register (SITS-ISTR).

Un ensayo randomizado con ventana terapeútica
más allá de las 3 horas: European Cooperative
Acute Stroke Study (ECASS).
ESTUDIOS PREVIOS

SITS-ISTR
 SITS-ISTR

Registro de pacientes que han recibido trombolisis
llamado SITS-ISTR (International Stroke Thrombolysis
Register).

Los datos de los pacientes se obtuvieron de más de
700 centros en 35 países.

Los pacientes mayores de 80 años y aquellos con
ictus severos no fueron incluidos.

La dosis de Alteplasa usada fue 0,9 mg/kg
administrada en 60 minutos, con un límite superior de
90 mg; 10% de la dosis se dio en bolo.
 SITS-ISTR

11865 pacientes tratados en las 3 primeras horas tras
el inicio de los síntomas fueron comparados con 664
tratados entre 3 y 4,5 horas.

La mediana de inicio de tratamiento en la cohorte de
tratamiento tardío fue de 55 minutos más (195 vs 140
minutos).

La mitad de pacientes del grupo tardío recibieron
Alteplasa 15 minutos después del límite de 3 horas.
Esta “rapidez” podría artefactar el resultado principal
de este estudio.
 SITS-ISTR

Comparando el grupo de tratamiento tardío respecto
al temprano se encontraron las siguientes diferencias
demográficas significativas:

3 años más jóvenes (65 vs 68 años)

Severidad del ictus algo menor (NIHSS 11 vs. 12)

Hipertensión e Hiperlipidemia algo menores.
 SITS-ISTR

Los resultados principales del estudio fueron:

Tasa de hemorragia intracraneal sintomática a las
24 horas.

Independencia a los 3 meses (mRS <2).

Mortalidad a los 3 meses.
SITS-ISTR
 SITS-ISTR

No se encontraron diferencias significativas en cuanto
a tasa de hemorragia intracraneal y mortalidad.

No hubo diferencias en cuanto a la primera causa de
muerte, siendo el infarto cerebral la más común en
ambos grupos.

En este estudio, la trombolisis de 3 a 4,5 horas tras el
inicio de los síntomas parece ser similar en cuanto a
eficacia y seguridad al tratamiento en las 3 primeras
horas.

Aún ajustando los resultados ante posibles factores de
confusión hubo un incremento no significativo en el
riesgo de hemorragia intracerebral y en la mortalidad
acumulando unas diferencias absolutas de 0,6% y
0,5% respectivamente.
ECASS 3
 ECASS 3

El ECASS 3 es un ensayo fase III randomizado y con
grupo placebo como control diseñado para testar la
hipótesis de que la eficacia de la Alteplasa
administrada en pacientes con ictus isquémico en fase
aguda puede ser extendido de forma segura a una
ventana de 3 a 4,5 horas tras el inicio de los síntomas.

Tras excluir la presencia de hemorragia cerebral o
ictus extenso en TC, 821 pacientes se randomizaron
para recibir Alteplasa (n=418) o placebo (n=403).
ECASS 3
 ECASS 3

La mediana de tiempo para la administración de tPA
fue de 3 horas y 59 minutos.

El punto de control primario fue la discapacidad a los
90 días, dicotomizado como resultado favorable (mRS
0-1) o desfavorable (mRS 2-6).

El punto de control secundario fue una medida de
resultado global combinando mRS, índice de Barthel,
NIHSS y Glasgow Outcome Scale.

Se permitió el uso de Heparinas de Bajo Peso
Molecular en las primeras 24 horas para prevención
de trombosis venosa profunda.
 ECASS 3

Los puntos de control de seguridad incluyen:

Mortalidad a los 90 días.

Hemorragia intracraneal sintomática.

Edema sintomático (efecto masa y causa
predominante de deterioro).

Otros efectos secundarios serios.
 ECASS 3

En el protocolo de ECASS 3, la hemorragia
intracraneal sintomática fue definida como:

Rastro de sangre extravascular en el cerebro o
dentro del cráneo.

Deterioro clínico: 4 ó más puntos NIHSS, o que
lleve a la muerte.

Identificada como causa predominante del deterioro
neurológico.
Resultados ECASS 3
 ECASS 3
 219 de 418 pacientes en el grupo de Alteplasa
(52.4%) tuvo un resultado favorable comparado con
182 de 403 en el grupo placebo (45.2%),
representando una mejoría absoluta de 7.2% (odds
ratio 1.34).
 En el análisis ajustado el grupo de Alteplasa siguió
estando asociado a un resultado favorable (odds
ratio 1.42).
 El tratamiento con Alteplasa también resultó más
favorable para el punto de control secundario con
una odds ratio de 1.28.
Distribución de mRS
 ECASS 3
 Un total de 66 pacientes murieron, 32 de 418 en el
grupo Alteplasa (7.7%) y 34 de 403 en el grupo
placebo (8.4%).
 Hubo más casos de hemorragia intracraneal en el
grupo de Alteplasa (27% vs 17.6%, p=0.001).
 La incidencia de hemorragia intracraneal sintomática
con Alteplasa fue sólo de 2.4%, pero fue
significativamente mayor que la incidencia del grupo
placebo, de 0.3% con odds ratio 9.85.
 La incidencia de edema sintomático no difirió
significativamente entre ambos grupos (6.9% vs
7.2%, odds ratio 0.96, p=0.88).
ECASS 3
ECASS 3
CONCLUSIONES
 ECASS 3
 En este estudio, los pacientes con ictus isquémico en
fase aguda se benefician de tratamiento con
Alteplasa i.v. administrada de 3 a 4.5 horas tras el
inicio de los síntomas.
 Es probable que la menor severidad inicial de los
ictus entre los pacientes seleccionados en este
ensayo, comparado con aquellos del NINDS,
explique los mejores resultados obtenidos en el
grupo placebo (NIHSS 10 frente a 14 en los grupos
placebo).
 ECASS 3
 La trombolisis en pacientes con ictus isquémico está
asociada a un mayor riesgo de hemorragia
intracraneal sintomática, la complicación más temida.
 Es díficil, sin embargo, comparar la incidencia de
hemorragia intracraneal sintomática entre los
distintos estudios, debido a las diferentes
definiciones usadas.
 En este estudio, se modificó la definición anterior del
ECASS especificando que debía ser la causa
principal de deterioro neurológico.
 ECASS 3
 La diferencia en las tasas de hemorragia intracraneal
sintomática entre los dos grupos fue significativa
siendo de 2.14%, aunque aún así la incidencia entre
el grupo tratado con Alteplasa fue baja.
 La tasa de hemorragia intracraneal sintomática fue
mayor en el grupo Alteplasa, aunque no repercutió
en una mayor tasa de mortalidad.
 ECASS 3
 Para permitir la comparación entre los distintos
estudios también se analizaron las tasas con las
definiciones previas.
 Con estas definiciones, la tasa no fue mayor que las
reportadas en los estudios randomizados o en el
SITS-MOST.
 La tasa de mortalidad (aprox. 8%) fue más baja que
en estudios previos, probablemente debido a la
menor severidad inicial.
 ECASS 3
 El tratamiento temprano sigue siendo esencial. El
tamaño del efecto de la trombolisis es tiempo-
dependiente.
 En el ECASS 3 la odds ratio fue de 1.34 siendo
necesario tratar a 14 pacientes para tener un
paciente con resultado favorable con la ventana de 3
a 4.5 horas.
 ECASS 3
 Este efecto es clínicamente significativo y así se
puede extender la ventana para pacientes que no
llegan pronto al hospital.
 Esto no significa que los pacientes que pueden ser
tratados en las 3 primeras horas, pueda ser
retrasado su tratamiento.
 El tiempo “puerta-aguja” debe ser lo más corto
posible para incrementar las posibilidades de un
resultado positivo.
¡MUCHAS GRACIAS!