QUMICA MEDICINAL

Frmacos que Actan Sobre Canales

2011

Temario:
Canales de cloruros: Benzodiazepinas Barbitricos

Canales de potasio: sulfonilureas

Canales de calcio: 1,4-Dihidropiridinas Canales de sodio: anestsicos locales Bomba H+/K+ ATPasa: prazoles

Los canales inicos son protenas de membrana constituyentes de poro que proporcionan a la clula una permeabilidad selectiva frente a diversos iones. Canales inicos dependientes de ligando

Canales inicos dependientes de voltajes

BENZODIAZEPINAS

Las benzodiazepinas actan por interaccin con zonas alostricas prximas al receptor postsinptico del GABA (receptor GABAA) aumentando la probabilidad de abertura del canal de Cl- en respuesta al GABA. Esta familia de frmacos se la puede considerar como coagonistas del GABA ya que para ejercer su accin necesitan de la presencia del GABA, es decir que por si solas no pueden provocar la apertura del canal de Cl-. Las benzodiazepinas aumentan slo la frecuencia de abertura del canal en respuesta al GABA.

GABA

Efectos Farmacolgicos

Efectos Adversos

Ansioltico Hipntico Miorrelajante Anticonvulsivante

Reacciones paradjicas Tolerancia Dependencia Sndrome de abstinencia Trastornos mnsicos Somnolencia Sedacin

La actividad del clordiazepxido es debida a la 1,4-benzodiazepin-2-ona resultante de la hidrlisis metablica.

Dada la mayor facilidad sinttica de las 1,4-benzodiazepin-2-ona, prcticamente la totalidad de benzodiazepinas utilizadas en la actualidad pertenecen a este grupo.

RELACION ESTRUCTURA-ACTIVIDAD

R1 Diazepam
Clonazepam Lorazepam Oxazepam Bromazepam Flunitrazepam Temazepam

R3 H
H OH OH H H OH

R7 Cl
NO2 Cl Cl Br NO2 Cl

R`2 H
Cl Cl H F H

X C
C C C N C C

CH3
H H H H CH3 CH3

BENZODIAZEPINAS TRICICLICAS

R1 Estazolam Alprazolam Midazolam H CH3 CH3

R2 H H F

METABOLISMO
3 PASOS METABLICOS o N-desalquilacin y 3-hidroxilacin (fase I de oxido-reduccin) o Fase II de conjugacin 2 PASOS METABLICOS o 3-hidroxilacin o -hidroxilacin o Fase II de conjugacin 1 PASO METABLICO o Fase II de conjugacin
N-desalquilacin

3-hidroxilacin

BARBITURICOS

El complejo molecular receptor GABAA posee otros sitios que fijan molculas, entre ellos los barbitricos. Mientras que las benzodiazepinas aumentan slo la frecuencia de abertura del canal en respuesta al GABA, los barbitricos actan en funcin de su concentracin: a concentraciones bajas prolongan el tiempo que el canal permanece abierto bajo la accin del GABA, mientras que a dosis altas abren directamente en canal. Adems, a dosis altas, los barbitricos pueden interferir en la actividad de otros canales, por ejemplo, los de calcio. Todo esto explica por qu las benzodiazepinas tienen un ndice teraputico mucho ms favorable que los barbitricos.

Efectos Farmacolgicos

Efectos Adversos

Hipntico Sedante Anestsico Anticonvulsivante

Tolerancia (hipntico) Dependencia Sndrome de abstinencia Bajo ndice teraputico Elevada toxicidad en sobredosis (muerte por paro cardiorespiratorio)

El cido barbitrico es inactivo debido tanto a su baja lipofilia (no atraviesa la barrera hematoenceflica), como a su relativamente elevada acidez (pKa=4,1). Sin embargo, en los derivados 5,5-disustituidos no es posible el tautmero con estructura de trilactima por lo que su acidez es menor (pKa= 7-8), pudiendo atravesar la barrera hematoenceflica.

RELACION ESTRUCTURA-ACTIVIDAD

BARBITRICOS: DURACIN DE ACCIN

Accin Prolongada Intermedia

Barbitrico Fenobarbital Amobarbital Pentobarbital

T (hs) Comienzo (hs) 40-140 16-40 15 -50 2a3 0:45 a 1

Duracin (hs) Mayor a 6 3a6

Log P (exp) 1.47 2.07 2.10

Corta

Tiopental

3-8

0:10 0:15

0:30

2.30

AMOBARBITAL

FENOBARBITAL

TIOPENTAL

PENTOBARBITAL

SULFONILUREAS

La observacin de que ciertos pacientes tratados con sulfonamidas antibacterianas podan experimentar complicaciones en su cuadro clnico como consecuencia de una hipoglucemia sostenida causada por una estimulacin pancretica de la liberacin de insulina, condujo al estudio de las sulfonamidas como potenciales agentes antidiabticos orales. As, la carbutamida fue el primer anlogo de las sulfonamidas utilizado con esa finalidad y pas a ser el cabeza de serie de la familia de las sulfonilureas.

1,4-DIHIDROPIRIDINAS

Canales de calcio

Desde el punto de vista teraputico, el diseo de bloqueadores de los canales de calcio ha adquirido una enorme importancia por su utilidad potencial como frmacos antiarrtmicos, en la regulacin del ritmo de la contraccin cardaca, hipotensores, por su capacidad para relajar el msculo cardaco y la fibra lisa de los vasos sanguneos y antianginosos, por su capacidad para contrarrestar la isquemia coronaria asociada a la angina de pecho.

Bloqueadores de los canales de calcio

CLASIFICACIN: 1,4-dihidropiridinas (cabeza de serie: nifedipina) Fenilalquilaminas (verapamilo) Benzotiazepinas (diltiazem) Difenilmetilalquilaminas (flunarizina)

Las dihidropiridinas son selectivas frente a la musculatura lisa vascular por lo que se emplean como hipotensores. Las benzotiazepinas y las fenilalquilaminas actan preferentemente a nivel de la fibra del miocardio y se emplean como frmacos antianginosos.

RELACION ESTRUCTURA-ACTIVIDAD

Enantioselectividad de las dihidropiridinas

Al orientar la molcula con el grupo NH hacia la derecha y hacia la izquierda el grupo de la posicin 3 o 5 cuya interaccin con el receptor sea ms fuerte, la disposicin o del grupo fenilo condiciona el carcter activador (agonista) o bloqueador (antagonista), respectivamente, de la molcula.

Nifedipina

Amlodipina

Nimodipina

ANESTESICOS LOCALES

Los anestsicos locales son compuestos que disminuyen la excitabilidad de las clulas como resultado del bloqueo de los canales de sodio dependientes de potencial.

cocana

isogramina

procana

lidocana

AMINOESTERES

AMINOAMIDAS

RELACION ESTRUCTURA-ACTIVIDAD

Cuanto mayor sea el carcter zwitterinico de la estructura, mayor ser la afinidad del compuesto sobre el receptor.
En los aminoesteres es esencial la presencia de grupos dadores de electrones por efecto resonante sobre el anillo aromtico. En cambio, en las aminoamidas podemos obtener un zwitterin sin necesidad de la intervencin de los sustituyentes del anillo aromtico.

RELACION ESTRUCTURA-ACTIVIDAD

R1:
a mayor lipofilia, mayor actividad o,o-dimetilo mayor resistencia a la hidrlisis metablica (mayor duracin de accin)

Zona polar: amina terciaria

sustituida con grupos lipfilos, voluminosos, pudiendo formar parte de un sistema heterocclico. Excepcin: benzocana

X: amida mayor resistencia a la

hidrlisis respecto a los esteres (mayor duracin de accin)

Cadena intermedia: n= 2 o 3, ramificacin:

mayor resistencia a la hidrlisis metablica (mayor duracin de accin)

benzocana

tocainida

mepivacana

pirrocana flecainida

Anestsicos locales: mecanismo de accin

La actividad de los anestsicos locales depende de un balance adecuado entre la lipofilia de la molcula y su grado de ionizacin, siendo ambas propiedades fisicoqumicas determinantes de la importancia relativa de cada uno de los mecanismos de accin propuestos.

PRAZOLES

Secrecin del cido clorhdrico en la clula parietal del estomago

Mecanismo de accin

omeprazol

pantoprazol

lansoprazol

rabeprazol

NOMENCLATURA

CLONAZEPAM

5-(2-clorofenil)-7-nitro-1,3-dihidro-1,4-benzodiazepin-2-ona

ALPRAZOLAM

8-cloro-1-metil-6-fenil-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepina

FENOBARBITAL

5-etil-5-fenil-2,4,6(1H,3H,5H)-pirimidintriona
cido 5-etil-5-fenilbarbitrico

TIOPENTAL

5-etil-5-(1-metilbutil)-2-tioxo-4,6(1H,3H,5H)-pirimidindiona
cido 5-etil-5(1-metilbutil)-2-tiobarbitrico