Dra Elizabeth Gamarra C Mdico Internista/ Radio-Onclogo.

CONCEPTOS BSICOS
Cualquier medicamento con efectos beneficiosos tambin tiene efectos no deseados y/o nocivos. Si un medicamento no tiene efectos no deseados - nocivos, es probable que no tenga ningn efecto.

PRINCIPIOS BSICOS
REACCIONES ADVERSAS - TOXICIDAD

ESTRECHO RANGO TERAPEUTICO

TOXICIDAD COMUN
TOXICIDAD ORGANO ESPECIFICA

TOXICIDAD COMN
REACCIONES ADVERSAS - TOXICIDAD

Mdula sea Mucosa gastrointestinal Folculo piloso Piel Gnadas

Variable con frmaco y paciente

CARCINOGNESIS TERATOGNESIS

TOXICIDAD RGANO ESPECFICA

ALGUNOS EJEMPLOS

Nefrotoxicidad: cisplatino, ciclofosfamida. Cardiotoxicidad: doxorrubicina. Neurotoxicidad: paclitaxel vincristina Toxicidad pulmonar: bleomicina- MTX

Cul es la importancia de conocer el perfil de toxicidad?

Monitorizar clnica y preclnica, previo y durante el tratamiento. Evaluar la existencia de factores de riesgo o predisponentes a determinado tipo de toxicidad: Cardiopata, funcin renal, heptica, desnutricin. Existen medidas de sostn que pueden prevenir y/o tratar algunas complicaciones: - Antiemticos - Factores estimulantes de colonias granulocitarias - Transfusiones - Frmacos de rescate

Adoptar conducta frente a complicaciones de riesgo vital urgencias en oncologa: - Neutropenia febril - Plaquetopenia

Salvo casos concretos, la pauta habitual es la asociacin de dos o ms compuestos que se administran de forma intermitente en ciclos.
El intervalo entre ciclos est condicionado por la recuperacin del organismo de los efectos adversos causados. Se trata de PROTOCOLOS de intervencin pre-establecidos cuyos resultados se evalan estadsticamente. La asociacin de los frmacos en los protocolos se realiza en funcin de criterios bioqumicos, citocinticos y empricos.

CLASIFICACIN FARMACODINMICA
1. FARMACOS QUE DAAN EL ADN:
-

AGENTES ALQUILANTES

Mostazas nitrogenadas: ciclofosfamida, ifosfmaida, melfaln, clorambucil Alquilsulfonatos: Busulfn Nitrosoureas: carmustine, streptozotocina Atipicos: procarbacina, dacarbazina, mitomicina C

ENLACES CRUZADOS A TRAVS DE COMPUESTOS DE PLATINO Cisplatino, carboplatino, oxaliplatino INHIBICION DE TOPOISOMERASA Topoisomerasa I: Irinotecan, Topotecan Topoisomerasa II: Epipodofilotoxinas (etopsido VP16), teniposido VM26 ATB antraciclnicos (doxorrubicina), Mitoxantrona

CLASIFICACIN FARMACODINMICA
2. FARMACOS ANTIMETABOLITOS:
-

ANALOGOS Ac FOLICO: METOTREXATE ANALOGOS DE LAS BASES PIRIMIDINICAS 5- FLUORACILO CITARABINA o ARABINOSIDO DE CITOSINA ANALOGOS DE LAS BASES PURICAS 6- MERCAPTOPURINA 6 THIOGUANINA

CLASIFICACIN FARMACODINMICA
3. FARMACOS ANTIMICROTUBULOS:
-

ALCALOIDES DE LA VINCA VINCRISTINA VINBLASTINA TAXANOS PACLITAXEL, DOCETAXEL

S Sntesis de DNA
ESPECFICO DE FASE S arabinsido de citosina hidroxiurea ESPECFICO DE FASE S AUTOLIMITANTE 6-mercaptopurina metotrexato

G2 Intervalo Premittico

M Mitosis
ESPECFICO DE FASE M Vincristina Vinblastina Paclitaxel

G1 G0

FASE DE REPOSO

Frmacos alquilantes, nitrosoureas, antibiticos antitumorales, procarbazina, cisplatino, dacarbazina

INESPECFICO DE FASE

AGENTES ALQUILANTES

AGENTES ALQUILANTES

CICLOFOSFAMIDA

Mostaza nitrogenada. Enlaces covalentes con DNA: altera sntesis, divisin celular.

No ciclo especfica - Mayor susceptibilidad fin G1 o en S.

Profrmaco (CYP2B): 4-OH-CCF aldofosfamida acrolena V/O 1 -2 sem I/V c/ 3 a 4 semanas.

CICLOFOSFAMIDA

Espectro de actividad amplio.

Diferentes protocolos. Leucemias linfocticas aguda y crnica, linfomas, mieloma. Neuroblastoma. Cncer genital: mamario, ovario, cuello uterino, testicular. Cncer pulmonar y sarcomas.

CICLOFOSFAMIDA

Naseas y vmitos. Ulceracin mucosa oral y gastrointestinal. Mielosupresin: - Neutropenia 6 10 das - Recuperacin 14 21 das - Menor riesgo de plaquetopenia Cistitis hemorrgica Hidratacin, Mesna i/v Alopeca Secrecin inadecuada de ADH Menos frecuente: pulmonar, heptica, renal y cardaca Cardiotoxicidad: adriamicina Neurotoxicidad: paclitaxel vincristina Toxicidad pulmonar: bleomicina.

OTROS AGENTES ALQUILANTES

ANTIMETABOLITOS MAS UTILIZADOS

FARMACODINAMIA

1) METOTREXATE: ANALOGO DEL C. FLICO

2) 5- FLUORACILO 3) CITARABINA ANALOGOS DE PIRIMIDINAS

Estructura similar a un Metabolito natural

CITARABINA (ARABINSIDO DE CITOSINA) AraC

Penetra a la clula (transportador) AraC 5`-monofosfato (AraCMP) AraCMP nuclotidos AraCDP y AraCTP Compite con el sustrato fisiolgico dCTP Inhibe la polimerasa de DNA

AraC

Fase especfico - Fase S. Especialmente cuando inicia la fase logartmica.

F v/o (desaminasa de citidina GI) Uso i/v En humanos se recomiendan 2 protocolos de administracin durante 5 a 7 das: - Infusin x 2 horas c/12 horas - Infusin continua diaria Se puede administrar i/tecal para el tratamiento de santuarios farmacolgicos.

AraC

Aplicacin teraputica en leucemias- linfomas.

Riesgos o Estomatitis o Trastornos GI o Disfuncin heptica leve o Neumonitis o Mielosupresin potente o Convulsiones (adm. i/tecal, dosis elevadas)

METROTEXATO

Enorme afinidad por DHFR

Evita formacin de FH4 Acumulacin de poliglutamato de FH2

METROTEXATO

Fase especfico - Fase S. Especialmente cuando inicia la fase logartmica. Dosis v/o administracin i/v. 50% unin a pp. - Interaccines: sulfas, AINes, Tetrac., cloranfenicol, DFH. CL renal 90%.
- Control de FR, riesgo de acumulacin y mielosupresin - Interacciones (AINes, cisplatino)

Retencin en forma de poliglutamatos (semanas) - Rin - hgado. LCR 3% .. i/tecal (santuario farmacolgico)

METROTEXATO
Minimizar toxicidad: Leucovorina efectos txicos del Metrotexato (excepto neurotoxicosis) Conservar diuresis y alcalina para evitar precipitacin en tbulos renales. Vigilar: Mucositis; mielosupresin y plaquetopenia; fibrosis pulmonar y fibrosis heptica. Aplicaciones teraputicas:

Leucemia linfoide aguda (inducir, consolidar y mantener remisin) Osteosarcoma, coriocarcinoma y tumores trofoblasticos.

5 - FLUOROURACILO

5 - FLUOROURACILO

6- MERCAPTOPURINA Y 6 - TIOGUANINA

ALCALOIDES DE LA VINCA
Vinblastina, vincristina Fase especficos M Tubulina/microtbulos huso
mittico - Detencin en metafase.

Monitorizacin del tratamiento. Neurotoxicidad.

- Polineuropata, disfuncin motora (interrumpir). - Efectos acumulativos.

Estreimiento. (laxantes, agentes hidrfilos) Mielosupresin. Efecto menor con dosis usuales de
vincristina.

Alopeca. Extravasacin: celulitis local y flebitis (aplicacin local

de hialuronidasa y calor).

ALCALOIDES DE LA VINCA
Clearence heptico Disfuncin heptica dosis.

Aplicaciones teraputicas: Uso i/v. Administracin combinada y semanal.

- Con GCC para inducir remisin en leucemias. - Con ciclofosfamida, prednisona y doxorrubicina en linfomas.

- Como adyuvante en el carcinoma mamario.

En monoterapia.
- Sarcoma de Sticker (curacin).

TAXANOS

ANTIBITICOS ANTRACICLNICOS Y DERIVADOS

Daunorrubicina, doxorrubicina, idarrubicina No ciclo especficos.

- Frmaco Topoisomerasa II - Impide sellado de roturas del DNA. - Otros mecanismos: radicales libres con lesin de DNA y membranas celulares.

Amplio uso en leucemias, linfomas y tu slidos (mama) Administracin i/v en una sola sesin. Cada 3 semanas; combinada con:
-

CCF, Vincristina y GCC para inducir remisin en linfoma canino y felino. Cisplatino en osteosarcoma canino CCF, vincristina y 5- fluoracilo en adenocarcinoma mamario.

Clearence heptico / Metabolitos inactivos

DOXORRUBICINA
Minimizacin de riesgos: Mielosupresin.
- Mximo 2 semana recuperacin 4 semana.

Estomatitis, trastornos GI. Alopeca. Sitio de inyeccin: - Estras eritematosas extravasacin (grave) - Producto liposmico (Sarcoma de Kaposi SIDA) Hiperemia facial, conjuntivitis, epfora. Miocardiopata.
Aguda: Alteraciones ECG, arritmias, FE. En ocasiones sindrome de pericarditis miocarditis. La mayora de las veces breve y no grave. Crnica: Acumulativa, ; ICC, mortalidad superior a 50%. En humanos dosis superiores a 550 mg/m2.

BLEOMICINA

DACTINOMICINA (ACTINOMICINA D)

INHIBIDORES DE LA TOPOISOMERASA (FASE S-G2)

L-Asparaginasa

Celulas Tumorales necesitan fuente exgena de aspargina.

Enzima que lo desdobla en c. Asprtico y amonaco.

Sntesis Proteica. Previene toxicidad de Metrotexato

Efectos 2 derivados de (-) sntesis proteica: - glucemia; - Alt. (factores de la coagulacion y antitrombticos) - Reacciones de hipersensibilidad

FARMACORRESISTENCIA

RESISTENCIA: PRINCIPIOS BSICOS

Mltiples mecanismos. Coexisten en una misma poblacin tumoral. Cruzada.

MECANISMOS CELULARES

ACUMULACIN INTRACELULAR DEL FRMACO. ALTERACION DEL METABOLISMO DEL FRMACO. ALTERACIN DE LOS BLANCOS CELULARES. AUMENTO DE LA REPARACIN DEL DAO.

FARMACORRESISTENCIA

Doxorrubicina Alc. Vinca Metotrexate AraC

Taxanos
Etopsido

MDR1

FARMACORRESISTENCIA
ALTERACION METABOLICA. metabolismo del metabolito activo de CCF
-

o alteracin de la reductasa de dihidrofolato de la sintetasa de timidilato o alteracin de la enzima activadora de AraC

MTX

ALTERACION EN EL BLANCO. actividad o alteracin topoisomerasa II (antraciclinicos)

POLIQUIMIOTERAPIA PRINCIPIOS BSICOS

Combinar frmacos con:

Mecanismos de accin diferentes Eficaces para el tipo de neoplasia Toxicidades no acumulativas (?) Mecanismos de resistencia diferentes (?)

Beneficios:
Sinergismo: aumento de la eficacia - Reclutacin: G0 ciclo celular. Ciclofosfamida, doxorrubicina. - Sincronizacin: Vincristina. - Activadores: fase especficos. Minimiza la resistencia Minimiza toxicidad - inevitable.

o
o

POLIQUIMIOTERAPIA PRINCIPIOS BSICOS

Dosis por unidad de tiempo:

- a las dosis mximas de c/frmaco. - Administracin frecuente. - mg/m2 superficie corporal.

Ciclos - administracin secuencial:

Maximizar eliminacin celular. Cintica de elimacin celular lineal - eliminacin celular constante. Efecto independiente del tamao poblacional - Tumoral. Permitir recuperacin del paciente.