DOR

Conceito (Associao Internacional p/ o Estudo da Dor): ...uma experincia sensorial e emocional desagradvel, relacionada com leso tecidual real ou potencial, ou descrita em termos deste tipo de dano.

Tipos de Dor
A) Dor fisiolgica: evita possvel leso, atuando como alerta precoce ao sinal protetor. B) Dor inflamatria: Em circunstncias nas quais h leso tecidual e inflamao, os estmulos nocivos provocam dor mais intensa do que o normal, devido a um aumento na excitabilidade do sistema somatossensorial, e estmulos que normalmente no causariam dor tornam-se dolorosos.

Tipos de Dor
C) Dor neuroptica: dor crnica provocada por danos nos neurnios nociceptivos (derrame, esclerose mltipla, HIV). D) Dor disfuncional: dor considervel na ausncia de estmulos nocivos ou de inflamao ou leso do sistema nervoso (cefalia tensional, fibromialgia, sndrome do intestino irritvel).

FISIOLOGIA DA DOR

Hipotlamo, Sistema lmbico

Prtons, K+, ATP, citocinas, NGF, bradicinina. B1 = inflamao B2 = contitutivo

Transduo sensorial
Nav1.7, 1.8, 1.9, Nax

TRPV1 = 42C TRPV2 = 50C TRPM8 = frio/mentol TRPA1 = frio intenso

Nav1.7 = eritromegalia NaV1.8, 1.9 = pequenos calibres

Conduo periferia/medula espinal

Fibras A: fibras de conduo rpida, que respondem com baixo limiar de estmulos a estmulos mecnicos e que so ativadas por toque leve, vibrao ou movimento de plos. Fibras A: fibras que conduzem com velocidade intermediria e respondem a estmulos de frio, calor e mecnicos de alta intensidade. Fibras C: conduzem lentamente, fazem sinapse na medula espinal e respondem, tipicamente, de modo multimodal; so capazes de produzir potenciais de ao em resposta ao calor, temperatura morna, estmulos mecnicos intensos ou irritantes qumicos (nociceptores polimodais). Fibras C silenciosas.

Transduo corno dorsal da medula espinal

Canais de clcio tipo N - Omega conotoxina - Ziconitida - Gabapentina - Pregabalina

REGULAO INIBITRIA

- Morfina - Clonidina - Duloxetina - Canabinides

FISIOPATOLOGIA
Dor aguda = sensao adaptativa fisiolgica produzida apenas por estmulos nocivos que atua como sinal de alerta ou protetor. Tanto a inflamao perifrica quanto a leso dos sistema nervoso produzem dor, que se caracteriza por hipersensibilidade (hiperalgesia) e por dor espontnea (alodinia).

SENSIBILIZAO PERIFRICA

Prtons, histamina, prostaglandinas, NGF.

Nav 1.8

SENSIBILIZAO CENTRAL

DOR NEUROPTICA

Na 1.3, A, Inibio da inibio

Drogas utilizadas para o controle farmacolgico da dor

Divididos em 4 principais categorias: Analgsicos Opiides (Atuao no SNC). Analgsicos No Esteroidais (AINES) Atuao central e perifrica. Anestsicos Locais (Atuao perifrica). Diversos frmacos de ao central:
Antidepressivos (Amitriptilina) Frmacos para dores especficas: Carbamazepina (Neuralgia do Trigmio) Ergotaminas (Enxaqueca)

Atuao dos frmacos no controle da dor

FARMACOLOGIA DOS ANESTSICOS LOCAIS

 Os anestsicos locais exercem seu efeito atravs do bloqueio dos canais de sdio regulados por voltagem, inibindo, assim, a propagao dos potenciais de ao ao longo dos neurnios.
Os AL no so seletivos para as fibras de dor: - outras fibras sensoriais, - fibras motoras, - fibras autnomas, - potenciais de ao no msculo esqueltico, - potenciais de ao no msculo cardaco.

Analgsicos (inibidores especficos das vias de dor) versus anestsicos locais (inibidores inespecficos das vias sensoriais perifricas, motoras e autnomas).

So diversas as tcnicas de utilizao de anestsicos locais (AL).

Anestesia local infiltrativa ou anestesia perifrica ou terminal: ocorre quando infiltramos diretamente o tecido que vai ser operado, sem visar o bloqueio de um nervo ou plexo ou da medula espinal.

Anestesia regional: utilizamos AL para bloquear nervos (bloqueio de um nervo ou troncular) ou plexos (ex: plexo braquial por via axilar) ou a medula espinal (a nvel do neuroeixo como as anestesias peridural e a raquidiana).
Tambm se pode obter anestesia local por meios fsicos, tais como compresso, isquemia local por ligadura, aplicao local de frio (crioanestesia), etc.

Agentes Farmacolgicos
Os anestsicos locais podem ser classificados em AL com ligao ster ou AL com ligao amida. Todos os anestsicos locais possuem trs domnios estruturais: - grupo aromtico; - grupo amina; - ligao ster ou amina unindo esses dois grupos: (efeitos colaterais).

 Quanto maior for a lipofilia e o pKa, maior a tendncia para o

anestsico se concentrar dentro do meio interno.

 Os anestsicos locais so bases fracas.

So em regra, preparados na forma de sal de cido clordrico, melhorando a hidrossolubilidade e a estabilidade em meio aquoso. Uma vez injetado, rapidamente neutralizado por tampes dos tecidos e uma frao inica convertida em base molecular no ionizada. A percentagem do frmaco convertida depende primariamente do pKa do anestsico local e do pH do tecido circundante. Somente a forma no ionizada pode se difundir rapidamente para o interior dos nervos (axoplasma).

Efeito do pH
O processo inflamatrio diminui o pH tecidual (acidez deve-se ao uso das vias energticas redutoras primitivas: acidose lctica), causando aprisionamento do anestsico no espao extra-celular, tornando a droga muito menos efetiva.

Classes dos anestsicos

A maior parte dos anestsicos locais em uso no momento de tipo amida, incluindo prilocana, procainamida, articana, lidocana, mepivacana, bupivacana, etidocana e ropivacana, os quais raramente determinam reaes alrgicas. Os anestsicos tipo ster sofrem hidrlise pela colinesterase plasmtica, principalmente no plasma e em menor extenso no fgado. A taxa de hidrlise depende do AL, sendo a cloroprocana a mais rpida, procana a intermediria e a tetracana a mais lenta. Os produtos metablicos so farmacologicamente inativos, que so o cido paraaminobenzico (PABA) e que responsvel por reaes alrgicas (sulfas).

 A nica exceo de um ster que no sofre hidrlise a cocana, que apresenta metabolismo, predominantemente, heptico. Sabe-se que quanto maior a toxicidade sistmica, menor a taxa de hidrlise.
Sua eficcia em relao ao objetivo teraputico incontestvel, no havendo superioridade de um agente sobre o outro. Sua seleo est basicamente relacionada durao de efeito, e assim, so eles classificados em agentes de: curta durao (procana e clorprocana), durao intermediria (lidocana, mepivacana e prilocana) e longa durao (tetracana, ropivacana, bupivacana e etidocana).

Intoxicao por Anestsicos locais

Os sinais e sintomas tpicos de intoxicao por anestsicos
locais (AL) ocorrem no SNC e no sistema cardiovascular, sendo o primeiro o alvo das respostas txicas mais freqentes.
Sinais e sintomas: gustativos, auditivos, visuais, queda do nvel de conscincia, convulses e coma, seguidos at mesmo por arritmias cardacas, colapso cardiovascular e, eventualmente, morte.

 Um dos principais mecanismos envolvidos na toxicidade dos AL a elevao da concentrao plasmtica dessas drogas em um perodo de tempo curto. Isto pode ocorrer por injeo intravascular inadvertida, absoro maior do que a esperada em certas vias, como nos bloqueios peridural e intercostal ou por doses excessivas. A via de administrao, condies clnicas pr-existentes (como a insuficincia heptica), condies fisiolgicas (gravidez), idade, alteraes do equilbrio cido-bsico, alteraes no estado de hidrao, etc, tambm podem predispor intoxicao.

 Lipossolubilidade: A quantidade de anestsico local necessria para produzir toxicidade caminha paralelamente com a lipossolubilidade e a potncia de uma determinada droga.

Ligao protica: quanto maior a ligao protica, mais longa tende a ser a ao do anestsico local e, assim, seus efeitos txicos tendem a ser mais duradouros. Idade: A idade um fator que conta principalmente nos seus extremos.
Doenas Pr-existentes: Disfuno heptica prvia; Insuficincia renal; Insuficincia cardaca.

 Deficincia de Pseudocolinesterase: As colinesterases plasmticas so enzimas produzidas pelo fgado, e so responsveis pela hidrlise dos anestsicos locais do tipo ster. Causas de diminuio dos nveis ou da atividade dessas enzimas so gravidez, doena heptica e uso concomitante de certas medicaes.
Local de Administrao: Quando fazemos injees intravenosas de AL, atingimos rapidamente nveis sricos elevados e, conseqentemente, altas concentraes no SNC e no corao. Outros stios muito vascularizados tambm trazem maior risco de intoxicao, como por exemplo as mucosas, regio sublingual.

 Velocidade de administrao: Da mesma forma que o stio de injeo, a velocidade de administrao cumpre papel fundamental na obteno de limiares txicos para os AL. Quanto menor a velocidade de administrao, maior ser a distribuio corprea do AL e maior frao do que foi absorvido para a corrente sangunea ser metabolizada, aumentando a segurana do frmaco. Metahemoglobinemia: O nico efeito colateral sistmico associado com um AL especfico o desenvolvimento de metahemoglobinemia seguindo-se administrao de grande quantidades de prilocana. A metahemoglobinemia associada ao uso de prilocaina espontaneamente reversvel na maioria dos casos, entretanto, nos casos mais graves ocorre cianose que no responde bem ao oxignio (azul de metileno).

 Toxicidade no SNC: O sistema nervoso central o alvo inicial para a toxicidade dos AL . Os efeitos de anestsicos locais no sistema nervoso central so bifsicos (estimulao/depresso). Embora a maioria de sinais clnicos das aes txicas dos AL no sistema nervoso central sejam estimulatrias, a causa fisiolgica real depressiva. Toxicidade no corao: O sistema cardiovascular mais resistente aos nveis elevados de anestsicos locais. Doses subtxicas de anestsicos locais demonstraram aes cardiodepressoras.

 Lidocana:

Anestsico padro, com o qual os demais so comparados. Tambm utilizado para arritmias cardacas em servio de urgncia. Mepivacaina: No efetiva topicamente. Produz menos vasodilatao que a lidocana, sem uso de vasoconstrictores em procedimentos curtos. Uso em pediatria?? Prilocana: Amplo uso na Odontologia. Recomendada para casos em que aminas simpticas esto contra-indicadas. nica preparao no Brasil com felipressina. Bupivacana: Procedimento de maior durao ou analgesia psoperatrio prolongada. Inicio de ao mais lento, mas apresenta durao maior. Casos de parada cardaca de difcil recuperao.

 Etidocana:
lidocana.

Longa ao. Assemelha-se estruturalmente a

Ropivacana: Propriedades fsico qumicas semelhante a bupivacana, porm com menor potencia. Menos cardiotxica. Vasoconstrico isoladamente. No est disponvel para uso odontolgico. Articana: Inicio de ao rpida e ao intermediaria. Seguro e com baixa tendncia a efeitos adversos. Em alta doses pode provocar metemoglobinemia.

FARMACOLOGIA DOS OPIIDES

Papaver somniferum

Analgsicos Opiides
Alcalides naturais, substncias sintticas ou semi sintticas extradas do pio. PIO: Substncia bruta extrada da papoula Papaver somniferum

Morfina Codeina Tebana Papaverina

Agonistas totais
Morfina - Dimorf Metadona - Metadon Meperidina - Dolatina Fentamil - Durogesic Sulfentamil - Sufenta Alfentamil - Rapifen Remifentamil - Ultiva

Agonistas parciais
Codena - Tylex Propoxifeno - Alfagan Loperamida - Imosec

Agonistas/Antagonistas mistos
Nalbufina Nubain Tramadol - Tramal Buprenorfina - Temgesic

Antagonistas
Naloxona Antagonista competitivo receptores Efeito de 1 a 4 horas
em todos os

Nalorfina um agonista/antagonista Antagonizando todos os efeitos da morfina Uso para reverter depresso respiratria produzida pelos opiides Efeito agonista isolada e antagonista qdo usada aps opiides puros

Combinaes analgsicas
- Codena/acetaminofeno
- Codena/aspirina - Hidrocodona/acetaminofeno

- Oxicodona/acetaminofeno
- Oxicodona/aspirina - Propoxifeno/aspirina

Interaes das drogas opiides

Sedativos-hipnticos:
maior depresso particularmente depresso respiratria. do SNC,

Tranquillizantes antipsicticos: Sedao maior; efeitos variveis sobre a depresso respiratria; acentuao dos efeitos cardiovasculares (aes muscarnicas e alfabloqueadoras). Inibidores da MAO: Contra-indicao relativa a todos os analgsicos opiides pela elevada incidncia de coma hiperpirtico e hipertenso.

Liberao Imediata

Liberao lenta

absoro rpida;
picos plasmticos elevados; riscos de toxicidade;

conc. equilbrio 24 h; dupla matriz; conc. analgsicas eficazes por mais tempo (8 -12 h); sem picos plasmticos de toxicidade.

maior incidncia de efeitos colaterais

Receptores opiides
Distribuio seletiva no SNC: predominante em sistemas que conduzem e integram as informaes dolorosas, alm de reas pertencentes aos sistemas lmbico e extrapiramidal.
(mi)

(kappa)
(delta) (sigma)

(pilson)

Ao molecular dos opiides

MECANISMO DE AO

Efeitos dos opiides

Inibem a transmisso nervosa: do corno dorsal impulsos nervosos somatosensoriais aferentes supraespinhais ativando as vias inibitrias descendentes

Resultando em inibio da transmisso da dor

Atuam por ligao reversvel com um ou + receptores no crebro e medula espinhal. Bradicardia: estimulao vagal Hipotenso (morfina e meperidina) Depresso respiratria Salivao, nusea , vmitos Hipomotilidade GI

Receptores opiides , ,
(mi)
Inibio Supra-espinal Espinal Perfirrico Depresso respiratria Constrio pupilar (miose) Reduo da motilidade GI Euforia Disforia Sedao Dependncia fsica

(Delta) ++ ++ ++ -

(Kappa) + ++ + + +++ ++ +

+++ ++ ++ +++ ++ ++ +++ ++ +++

Receptores opiides , , ,
Receptor
(mi)

Efeitos

Agonista

Antagonista
Naloxona Nalorfina

Analgesia supra espinhal, Morfina +++ depresso respiratria, euforia e Fentanil+++ dependncia fsica Codena + Buprenorfina +++ Analgesia sedao medular, miose e Morfina + Fentanil + Etorfina +++ Etorfina +++ Morfina ++ Codena +

(Kappa)

Naloxona Naltrexona

(Sigma)

Disforia, alucinaes, estimulao

(Delta)

Alteraes do comportamento Pentazocina + afetivo Nalorfina +

Tolerncia
Desenvolvimento rpido (12 a 24hs); Tolerncia: analgesia, euforia, depresso respiratria menor para miose e constipao; Efeito: reduo do AMPc = diminui fosforilao de fatores especficos = aumenta expresso gnica para AMPc.

Dependncia
Responsvel: receptores ; Efeitos reforadores da euforia; Fatores psicolgicos, scio-econmicos esto envolvidos.

FARMACOLOGIA DOS AINES

Fisiopatologia das COXs

cido Araquidnico

AINHs
COX-1
Constitutiva
Induzida

COX-2 Induzida Constitutiva

PGs

PGs

PGs

Citoproteo GI Atividade plaquetria Funo renal

Inflamao Dor Febre

Funo
renal

 Os AINEs so empregados como analgsicos, antiinflamatrios e antipirticos. So utilizados em dores de intensidade leve e moderada e para prevenir ou amenizar a resposta inflamatria provocada por traumas cirrgicos, acidentes ou amenizar a sintomatologia inflamatria Doses convencionais de analgsicos no-esteroidais produzem um efeito mximo (teto), de modo que incrementos das doses no determinam analgesia adicional, concorrendo apenas para aumentar a toxicidade. Como h variao individual de respostas a diferentes dosagens, uma forma de no induzir efeitos txicos adotar valores mximos que no excedam de 1,5 a 2 vezes as doses inicialmente recomendadas.

As Trs Aspirinas
Aspirina I
Antitrombtica Cardiologista 80mg/dia Indetectvel

Aspirina II
Analgsica, antipirtica Farmacutico 325-650mg cada 4h < 2.5mg/dl [ mM ]

Aspirina III
Antiinflamatria Reumatologista 1,3g cada 4-6h > 20mg/dl [mM ] Cox-1, 2; transcrio de sinal

Cox-1 plaquetria Cox-1, Cox-2

Weissman, G. 2001

Salicilatos Efeitos Indesejveis

Locais: Irritao mucosas e pele (gastrite, lceras). No deve ser utilizado sobre a mucosa oral. Sistmicos: - Reaes de hipersensibilidade. - Distrbios da Hemostasia. - Intoxicao (salicilismo). - Sndrome de Reye. - Alteraes equilbrio cido-bsico e hidroeletroltico.

SALICILATOS X Gravidez
S/ efeitos teratognicos em baixas doses. Uso prolongado: baixo peso ao nascimento. Outros efeitos: - Aumento mortalidade perinatal - Anemia - Hemorragia anteparto e ps-parto - Gestao prolongada - Partos Complicados *No deve ser utilizado em gestantes, ou quando usado, suspenso antes da poca prevista para o parto.

Derivado da Pirazolona
DIPIRONA (Novalgina, Baralgin) Analgsico/Antitrmico Sem efeito antiinflamatrio nas doses usuais. Absoro/Metabolizao/Excreo = anteriores USO ABOLIDO EM DIVERSOS PASES DEVIDO A SEUS EFEITOS COLATERAIS GRAVES. Apresentao em formas injetveis.

Efeitos colaterais: Reaes de hipersensibilidade Agranulocitose/aplasia medular (0,8 - 23,7%)

Analgsicos no-opiides

No se deve associar dois analgsicos no-opiides pelo risco de soma de efeitos indesejveis sem benefcio analgsico.