REPUBLICA BOLIVARIANA DE VENEZUELA UNIVERSIDAD DE CARABOBO POSTGRADO DE MEDICINA INTERNA CATEDRA : TOXICOLOGIA

INTOXICACIN POR:

Residente del 1er Nivel YSNALY SILVA

Maracay, Noviembre 2008

BENZODIACEPINAS

Las benzodiacepinas son medicamentos de amplio uso con propiedades ansiolticas, hipnticas y sedantes. Las muertes debido a benzodiacepinas por va oral son extremadamente raras, a no ser que se ingieran al tiempo con otros frmacos como barbitricos, etanol y antidepresivos.

BENZODIACEPINAS EPIDEMIOLOGA Ocupan, desde hace ms de 20 aos, el primer lugar entre los agentes medicamentosos responsables de intoxicaciones agudas. La mayora de las intoxicaciones se producen en forma de gestos suicidas de escasa gravedad. Participan en intoxicaciones mixtas tanto con otros medicamentos, especialmente de accin antidepresiva, como con drogas de abuso.

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Mecanismo de Accin

Potencian la actividad del GABA, el mayor neurotransmisor inhibidor del SNC.

El mensaje que el GABA transmite es un mensaje de inhibicin: le comunica a las neuronas con las que se pone en contacto que disminuyan la velocidad o que dejen de transmitir.

Las benzodiacepinas aumentan esta accin natural del GABA, ejerciendo de esta forma una accin adicional (frecuentemente excesiva) de inhibicin en las neuronas.

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FARMACOCINETICA

Absorcin: Se absorben en el intestino delgado.

Liposolubilidad: Altamente liposolubles: diazepam, midazolan y Menos lipoflicos: oxazepan. Absorcin: Aumentan con alcohol. Disminuye con alimentos, y anticidos. Las nicas benzodiacepinas que se absorben intramuscular son: Lorazepan y Midazolan. por va

Unin a protenas 70%, pero hay variaciones: Diazepan 99% y Alprazolam 70%. de las

La hipoalbminemia aumenta la concentracin benzodiacepinas, en su forma activa.

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MECANISMO DE TOXICIDAD:

Las benzodiacepinas potencian la accin inhibitoria del neurotransmisor cido gaba amino butrico (GABA), favoreciendo el ingreso de iones de cloro a la clula, lo cual genera hiperpolarizacin celular y disminuye la excitabilidad neuronal .

BENZODIACEPINAS

- El nivel de toxicidad para las benzodiacepinas es muy alto. - Los efectos de la sobredosis por va oral son leves o moderados. - Se han descrito ingestiones de diazepam de 15 20 veces la dosis teraputica sin presentarse deterioro importante de la conciencia; sin embargo, la administracin intravenosa rpida, aun en dosis teraputicas, puede inducir paro respiratorio, posiblemente debido en parte al vehculo de la ampolla (propilenglicol).

- La asociacin de benzodiacepinas con otras sustancias sedantes, hipnticas, etanol antipsicticos, potencializa el efecto depresor sobre la respiracin y la conciencia.

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Alprazolam Brotizolam Chlordiazepoxide Clobazam Clonazepam Clorazepate Diazepam Estazolam Flunitrazepam Flurazepam Halazepam

Lorazepam Lormetazepam Medazepam Midazolam Nitrazepam Oxazepam Prazepam Temazepam Triazolam Zolazepam

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Dosis Txica Son muy variables entre los distintos productos

Triazolam : 5 mg Flunitracepam: 20 mg Nitracepam: 50 mg Loracepam: 100 mg Diazepam: 500 mg Cloracepato: 500 mg

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CLNICA:

Los sntomas de depresin del sistema nervioso central (SNC) suelen iniciarse rpidamente por va venosa, o a los 30120 minutos por va oral, dependiendo del compuesto.

Efectos comunes: incomprensible.

ataxia,

letargia,

lenguaje

Se puede presentar Coma despus de 12-36 horas postingesta. Las Muertes son raras.

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CLNICA:

Los sntomas ms comunes son:

SNC: Sedacin, Ataxia, Somnolencia, Disartria, Nistagmus, Pupilas miticas o intermedias, Hiporreflexia. Hipotensin compensatoria, Bradicardia etc
CARDIOVASCULAR:

con

taquicardia

GASTROINTESTINALES: Nusea, Vmito TEMPERATURA: Hipotermia ocurre en el 15%

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CLNICA:

Ocasionalmente pueden observarse efectos paradjicos como:

algunos

- Agresin, Excitacin, Psicosis o deterioro neurolgico importante, siendo ancianos y nios ms susceptibles a este tipo de manifestaciones.

La inmovilidad prolongada por inconsciencia puede generar rabdomilisis o escaras. Muy ocasionalmente el compromiso respiratorio desencadena hipoxia y acidemia secundaria.

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Complicaciones

Fiebre persistente Insuficiencia renal Trombocitopenia Atelectasia completa de pulmn derecho Barotrauma SDRA

BENZODIACEPINAS DIAGNSTICO

Debe solicitarse la prueba rpida cualitativa para benzodiacepinas en orina o el examen cuantitativo, teniendo en cuenta que los niveles urinarios se correlacionan pobremente con la clnica. BUN y creatinina para descartar causas diferentes a las txicas que comprometan el estado de conciencia. Si se sospecha hipoxemia se debe ordenar oximetra de pulso o gases arteriales. La glicemia es mandatoria para descartar hipoglicemia como parte del diagnstico diferencial en un paciente con deterioro neurolgico. El citoqumico de orina y la CPK son de utilidad para evaluar rabdomilisis cuando el paciente est en estado de coma

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TRATAMIENTO
1.

No inducir el vmito, no ha demostrado utilidad y esta absolutamente contraindicado en pacientes con algn grado de deterioro neurolgico por el riesgo de broncoaspiracin. Suspender la va oral hasta que el paciente est consciente. Intubacin orotraqueal, segn el estado neurolgico, antes de iniciar la descontaminacin del tracto gastrointestinal. Lavado gstrico en pacientes que consulten dentro de la hora siguiente a la intoxicacin y conserven intacto el reflejo nauseoso y tusgeno o tengan intubacin orotraqueal. Carbn activado 1 g/kg de peso, en solucin al 25%, va oral, cada ocho horas durante 24 horas. Oxigeno suplementario, segn la condicin del paciente.

2. 3.

4.

5.

6.

BENZODIACEPINAS TRATAMIENTO Suministrar catrtico: sulfato de magnesio (Sal de Epsom) 250 mg /kg, hasta un mximo total de 30 g, en solucin al 25%. Puede utilizarse como alternativa manitol al 20% en dosis de 1 g/kg por va oral (5mL/kg). El catrtico se suministra en dosis nica luego de la primera dosis de carbn activado y slo se repite si en las siguientes cuatro horas no hay deposiciones. Nunca se debe administrar otra dosis de carbn si no se ha logrado catarsis efectiva, puesto que su accin constipante es potencializada por el efecto anticolinrgico de las benzodiacepinas y puede presentarse obstruccin intestinal. Los diurticos no aumentan la velocidad de eliminacin de las benzodiacepinas, por lo que su empleo con tal fin no est justificado.

7.

8.

BENZODIACEPINAS

TRATAMIENTO
9.

El flumazenil (Lanexat) en ampollas de 5 mL (0,1 mg/mL) es el antdoto especfico para la intoxicacin por benzodiacepinas y su uso debe restringirse a casos seleccionados, tales como: * Pacientes con sedacin profunda. * Pacientes con depresin respiratoria. * Pacientes en coma.

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TRATAMIENTO

Luego de aplicado el flumazenil sus efectos se inician en 1-2 minutos y persisten durante 1-5 horas dependiendo de la cantidad y el tipo de benzodiacepina ingerida.
La dosis inicial es de 0,2mg IV (0,01mg/kg en nios), y en caso de no obtenerse respuesta se suministran bolos de 0,3 mg, hasta un mximo de 3 mg. en adultos y 1 mg en nios. Si con esta dosis no ha revertido la sedacin pueden descartarse las benzodiacepinas como causa de la intoxicacin.

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TRATAMIENTO

Se contraindica la administracin de flumazenil en pacientes con: - Convulsiones - Dependencia a benzodiacepinas - Intoxicacin concomitante con cocana, hidrato de cloral o antidepresivos tricclicos. El empleo de flumazenil requiere de la toma de un electrocardiograma previo para descartar intoxicacin concomitante por antidepresivos tricclicos. El hallazgo de onda S > R en la derivacin I, R en AVR o ensanchamiento del QRS mayor de 100 mseg, es compatible con intoxicacin por tricclicos y proscribe el empleo del flumazenil

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TRATAMIENTO
10.

En caso de no contar con flumazenil, la medicacin alternativa es la Aminofilina (ampollas de 240 mg/5 mL) administrada en bolo IV de 6 mg/kg disuelta en 30 mL de solucin salina, para pasar en 30 minutos, disminuyendo la dosis de carga a la mitad si el paciente es mayor de 60 aos, si no est adecuadamente oxigenado o presenta enfermedad heptica o cardiaca. La dosis de mantenimiento es variable segn el paciente as: - Nios 1 mg/kg/hora - Adolescentes y adultos fumadores 0,8 mg/ kg/hora - Adultos no fumadores 0,5 mg/kg/ hora - Mayores de 60 aos 0,3 mg/kg/hora durante por lo menos 1224 horas. Se debe tener presente que la administracin de aminofilina requiere la administracin simultnea de oxgeno ya que es inhibidora de la adenosina y genera vasoconstriccin coronaria.

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TRATAMIENTO
11.

Si se presenta hipotensin que no mejora administracin de solucin 0,9%, administrar

con

la

Dopamina 2-5 mcgr/kg/min, titulando hasta obtener el efecto deseado. Es poco probable que dosis superiores a 20 mcgr/kg tengan algn beneficio. Si se requiere mas de 20mcg de dopamina, adicionar norepinefrina. Norepinefrina Preparacin 4ml de 0.1% de solucin de 1000 ml, produce 4 mcg/ml. Dosis: - Adulto: 2-3ml (8 a 12 mcg)/minuto.

- Nios y adultos: titular 0.1-0.2mcg/ kg /min

Precaucin: Arritmias ventricular Y Extravasacin necrosis tisular local.

ANTIDEPRESIVOS TRICICLICOS

Los antidepresivos constituyen la segunda causa ms frecuente de intoxicacin medicamentosa en nuestro medio, detrs de las benzodiacepinas. El mecanismo habitual de estas intoxicaciones es la ingesta voluntaria, por intento de autolisis, por lo general en pacientes que estn tomando estos frmacos como tratamiento de un sndrome depresivo.

ANTIDEPRESIVOS TRICICLICOS
1.- Antidepresivos cclicos Incluyen una serie de sustancias con estructura qumica en anillos: Bicclicos ( dos anillos ): Viloxacina ( Vivarint*) Tricclicos ( tres anillos ): Constituyen la primera generacin de ATD. Entre llos: Amitriptilina ( Tryptizol*), Clomipramina (Anafranil*), Doxepina ( Sinequan*), Imipramina ( Tofranil*), Lofepramina ( Deftan*), Nortriptilina (Norfenacin*, Paxtibi*), Trimipramina ( Surmontil*) Tetracclicos ( cuatro anillos ): Maprotilina ( Ludiomil*), Mianserina ( Lantanon*), Mirtazapina ( Rexer *)

Heterocclicos: Amoxapina ( Demolox *), Y Trazodona

ANTIDEPRESIVOS TRICICLICOS
2.- Inhibidores de la monoaminooxidasa ( IMAO ) 3.- Inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina ( ISRS ) : Fluoxetina ( Adofen*, Prozac* ), Citalopram ( Prisdal *, Seropram * ), Paroxetina ( Seroxat *), Sertralian ( Aremis *, Vestirn * ), Venlafaxina (Vandral *).

Los cclicos son los ms txicos y entre llos destacan, por su toxicidad, los Trcclicos y la Maprotilina.

ANTIDEPRESIVOS TRICICLICOS

MECANISMO DE ACCIN

Efectos antihistamnicos: de donde deriva el compromiso de conciencia secundario a la sedacin. Efectos antimuscarnicos: Inhiben competitivamente los receptores muscarnicos de acetilcolina centrales y perifricos. De los primeros derivan agitacin, delirio, confusin amnesia, alucinaciones, ataxia, sedacin y coma. De los segundos, pupilas dilatadas, visin borrosa, taquicardia, hipertermia, hipertensin, disminucin de las secreciones bronquiales y orales, piel seca, leo, retencin urinaria, incremento tono muscular y temblor. Estos efectos se ven aumentados cuando la intoxicacin es concomitante con antihistamnicos, antisicticos, antiparkinsonianos y algunos relajantes musculares.

ANTIDEPRESIVOS TRICICLICOS

MECANISMO DE ACCIN

Inhibicin de receptores alfa adrenrgicos: con mayor afinidad por alfa1, producen hipotensin ortosttica, sedacin y constriccin pupilar que contrarresta accin antimuscarnica. No tienen accin anti-Beta adrenrgica. Inhibicin de la recaptura de aminas: corresponde al principal mecanismo de efecto teraputico, siendo un potente inhibidor de la recaptura de serotonina y de noradrenalina. Esto puede contribuir a efectos simpaticomimticos y colaborara en la generacin de arritmias. Bloqueo de canales de Sodio: esto genera disminucin de la contractilidad cardiaca, bloqueos, desviacin a derecha, QRS ancho, focos de reentrada, e hipotensin. La expresin electrocardiogrfica es prolongacin del PR y QRS , R en aVR y S en DI.

ANTIDEPRESIVOS TRICICLICOS

MECANISMO DE ACCIN

Bloqueo de canales de Potasio: se disminuye el flujo de potasio durante la repolarizacin produciendo prolongacin del QT.

Antagonismo receptores Gaba: se cree el principal mecanismo en la generacin de convulsiones. Las benzodiacepinas y los barbitricos son potentes agonistas de los receptores gaba y efectivamente tratan las convulsiones asociadas a tricclicos.

ANTIDEPRESIVOS TRICICLICOS

CLNICA

La clnica puede aparecer unas horas tras la ingesta existiendo un tiempo de latencia entre la toma del frmaco y la aparicin de los signos y sntomas, por lo que la ausencia de clnica no debe hacernos subestimar la gravedad de la intoxicacin.

ANTIDEPRESIVOS TRICICLICOS

CLNICA

Sistema Nervioso Central:

Agitacin: Puede ser intensa sobre todo en las fases iniciales ( asociada a alucinaciones, desorientacin). Somnolencia, estupor y coma:

- Se conserva el tono muscular, los reflejos osteotendinosos, fotomotor y corneales, el paciente reacciona al dolor y puede hacer movimientos espontneos que se exacerban con la exploracin. - Sndrome piramidal con hiperreflexia, hipertona y reflejo cutneo plantar en extensin bilateral. Suele haber midriasis y puede haber nistagmus o movimientos incoordinados de los ojos. Convulsiones: No son muy frecuentes ( 10-20 % ) y se producen sobre todo en nios y adolescentes o en pacientes epilpticos o cuando se administra Flumacenil.

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CLNICA
Es bastante frecuente,

Sndrome anticolinrgico: - Tiene un gran valor de orientacin diagnstica. aunque no constante.

- La encefalopata anticolinrgica incluye un lenguaje disrtrico, un temblor fino de extremidades, agitacin y delirio. - Se asocia una facies congestionada pero con la piel seca, sequedad de mucosas y disminucin de secreciones, midriasis bilateral poco reactiva, taquicardia sinusal, febrcula, leo paraltico y retencin urinaria, que puede ser causa de agitacin del paciente. Por sus efectos anticolinrgicos los AC son responsables de la disminucin de la motilidad del aparato digestivo con retraso del vaciamiento gstrico enlentecimiento del trnsito intestinal.
-

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CLNICA

Alteraciones cardiovasculares:
Las alteraciones hemodinmicas y electrocardiogrficas son las manifestaciones caractersticas de esta intoxicacin y son las responsables de la gravedad y mortalidad. a ) Arritmias: Suele ser secundaria a la accin anticolinrgica y simpaticomimtica (al inhibir la recaptacin de catecolaminas) de los Antidepresivos. b) -Alteraciones de la conduccin: Por su efecto estabilizante de membrana enlentecen la despolarizacin del haz de Hiss, deprimen la conduccin y pueden observarse alteraciones de la conduccin auriculoventricular e intraventricular. Alteraciones hemodinmicas: En las fases inciales podemos encontrar, aunque no es frecuente, hipertensin debida al efecto anticolinrgico y a la inhibicin de la recaptacin de las catecolaminas; es transitoria y no es grave. Si embargo es mucho ms frecuente ( 33 50 % ) y mucho ms grave la Hipotensin.
C)

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DIAGNSTICO

El diagnstico se basa en la anamnesis y exploracin minuciosas. Pruebas complementarias de rutina ( Hemograma, Bioqumica, Sistemtico-sedimento de orina, Coagulacin, Radiologa ). Los comprimidos de Clomipramina ( Anafranil * ) y de Amitriptilina (Trytizol * ) son radioopacos y, por tanto, visibles en una Rx simple de abdomen.

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DIAGNSTICO
Anlisis toxicolgico Las tcnicas cualitativas en orina disponibles en muchos hospitales slo Identifican la presencia o ausencia de antidepresivos tricclicos o sus metabolitos en orina y no distinguen entre dosis teraputicas e intoxicacin aguda ni detectando otros antidepresivos cclcos . Adems estas tcnicas sufren interferencias, obteniendo falsos positivos en presencia de algunos antiepilpticos ( Carbamacepina ) y neurolpticos ( Fenotiacinas ). Las tcnicas de cuantificacin en plasma no estn siempre disponibles y no Ofrecen una buena correlacin entre los niveles obtenidos y la gravedad de la clnica y / o la aparicin de complicaciones . A modo orientativo: < 300 mcg/ml ...... Niveles teraputicos 300 1000 mcg/ml ...... Menos grave > 1000 mcg/ml ...... Potencialmente grave

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TRATAMIENTO

En los casos de ingesta reciente el uso de inductores del vmito no es recomendado. El carbn activado se une a tricclicos y disminuye efectivamente su absorcin. No est demostrado si el lavado gstrico combinado con carbn activado es mejor que este ltimo slo. El uso de dosis repetidas de carbn activado y de lavado gstrico debe ser observado con cautela por la presencia de leo.

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TRATAMIENTO
La terapia con bicarbonato de sodio ha mostrado mejorar la conduccin elctrica cardiaca, suprimir extrasstoles e incrementar la contractilidad. Esto se basa en la disminucin del bloqueo de los canales de sodio debido a la alcalinizacin de pH y al aumento de sodio. Tiene indicacin en los pacientes con QRS mayores 100 ms y eje mayor a 120. El objetivo es mantener pH srico alrededor de 7.5, teniendo cuidado con la hipokalemia y la sobrecarga de sodio, especialmente en los pacientes en edema pulmonar. En estos ltimos puede ser til la hiperventilacin para alcalinizar pH.

ANTIDEPRESIVOS TRICICLICOS

TRATAMIENTO

- Los pacientes con compromiso de conciencia deben tener proteccin de va area y no debe usarse flumazenil por que predisponen a convulsiones. - Se pueden utilizar benzodiacepinas como manejo de primera lnea y fenobarbital en segunda. La fenitona es inefectiva en estos casos. Quienes no responden a tratamiento pueden requerir relajantes neuromusculares para evitar complicaciones secundarias a convulsiones.

ANTIDEPRESIVOS TRICICLICOS

TRATAMIENTO
- Los pacientes que cursan con hipotensin deben ser manejados con volumen inicialmente, bicarbonato de sodio y en ltima instancia noradrenalina. La dopamina puede producir hipotensin sistlica debido a efecto beta. - Las alteraciones del ritmo cardiaco deben ser manejadas inicialmente con bicarbonato de sodio. Como agente de segunda lnea se encuentra la lidocana y como de tercera el bretilio . - Las arritmias inestables deben recibir desfibrilacin sincronizada. Estn contraindicados en el tratamiento de las arritmias por tricclicos todos los antiarrtmicos IA, IC, III. los beta bloqueadores y los bloqueadores de canal de Calcio.

FENOTIAZINAS

Farmacolgicamente corresponden al Neurolpticos o Tranquilizantes Mayores.

grupo

de

los

Usados para el alivio de trastornos emocionales y mentales graves, tienen efectos anticolinesterasa, potente bloqueador adrenrgico alfa.

FENOTIAZINAS
- El trmino fenotiazinas se usa para describir la clase ms numeroso de cinco clases de neurolpticos.

- Hay tres grupos de antipsicticos fenotizainas, que difieren en su estructura qumica y propiedades farmacolgicas: los compuestos alifticos, las piperidinas y piperazinas. - En cada caso se le aade a la molcula de fenotiazina un grupo funcional con el propsito de mejorar la absorcin y biodisponibilidad del frmaco.

FENOTIAZINAS
Dnde se encuentra Acetofenacina Pimocida (Orap) Proclorperacina (Compazine) Promacina (Sparine) Tioridacina (Mellaril) Tiotixeno (Navane) Trifluoperacina (Stelazine) Triflupromacina Prometacina (Fenergan Clorpromacina (Thorazine) Clorprotixeno (Taractan) Clozapina (Clozaril) Flufenacina (Prolixin) Haloperidol (Haldol) Loxapina (Loxitane)

FENOTIAZINAS

Usos: Antipsicoticos Antiemticos Antihistamnicos Sedantes Potenciadores de otros depresores del SNC Potenciadores de la analgesia

FENOTIAZINAS
- Estos frmacos son bloqueantes de los receptores dopaminrgicos (subtipos 1 y 2), receptores de la histamina (subtipos 1 y 2), receptores alfa-adrenrgicos (subtipos 1 y 2), receptores muscarnicos y receptores serotoninrgicos. - La actividad antipsictica parece ser debida a la interferencia a nivel cortical, sistema limbico y ganglios basales de la neurotransmisin dopaminrgica y se correlaciona bien con la afinidad por los receptores-2 de la dopamina.

FENOTIAZINAS
Toxicocintica

Administracin: Oral, IM Las dosis teraputicas tienen un rango de valores muy amplios; as, la dosis ptima se determina por la respuesta teraputica ms que por los niveles sricos del frmaco. Tras su absorcin, los neurolpticos se fijan en un 90-99% a las protenas plasmticas

FENOTIAZINAS Toxicocintica

A nivel heptico se producen una serie de metabolitos, algunos de los cuales son farmacolgicamente activos

Estos metabolitos son eliminados por la orina, y una cierta cantidad excretados por va biliar; pudiendo ser detectados en orina varios das despus de una dosis teraputica e incluso varios meses o ms despus de suspender un tratamiento crnico

FENOTIAZINAS
CLINICA
Efectos adversos neurolgicos agudos debidos a bloqueo del receptor :

Somnolencia por su accin depresora del SNC. Sin embargo los sujetos despiertan facilmente y dan respuestas a preguntas directas y parecen tener intactas sus funciones intelectuales. Incluyen la distona aguda, esta se caracteriza por posturas musculares fijas con espasmo, e incluyen:

Cierre mandibular Protrusin de la lengua Opisttonos Tortcolis (sndrome de cuello y cara) Crisis oculogiras (boca abierta, cabeza hacia atrs y ojos fijos hacia arriba). Ataxia

FENOTIAZINAS

La Clorpromazina posee anticolinrgica y bloquea adrenrgicos:

una los

fuerte actividad receptores alfa

Sedacin Relajacin muscular Convulsiones Alteracin en la termorregulacin Efectos cardiovasculares: Hipotensin postural taquicardia refleja Las arritmias ventriculares pueden ser letales

FENOTIAZINAS
Efectos adversos neurolgicos a mediano plazo debidos a bloqueo de los receptores:

Incluyen principalmente

Acatisia: inquietud motora, generalmente de miembros inferiores, acompaada de una sensacin interna de intranquilidad. Es en general muy penosa para el paciente Parkinsonismo

FENOTIAZINAS

Efectos adversos neurolgicos crnicos debidos a bloqueo de los receptores: Principalmente

Discinesia tarda: se manifiesta usualmente como discinesia orofacial y produce chasquido de labios y rotacin de la lengua. Distona tarda: aparece coreoatetsicos de la cabeza. como movimientos

FENOTIAZINAS Tratamiento

A. Evitar la absorcin del txico B. Facilitar la eliminacin del txico C. Antagonizar el txico

Difenhidramina 1 a 5 mg/kg IV Biperidino (Akinetn) 15-20 g durante 24-48 h IM/IV: 2 mg

FENOTIAZINAS
BIBLIOGRAFIA 1.- Five-Year Review Report Forest Glen Mobile Home Subdivision Site City of Niagara Falls and Town of Niagara Niagara County, New York Prepared by U.S. Environmental Protection Agency September 2002 2.- Farmacia Walgreens en espaol. Sobredosis de fenotiazina (en ingls). ltimo acceso 09 de junio, 2008. 3.- Whitaker R (2004). "The case against antipsychotic drugs: a 50-year record of doing more harm than good". Med. Hypotheses 62 (1): 5-13. DOI:10.1016/S0306-9877(03)00293-7. 4.- History of Insecticides and Control Equipment Clemson University Pesticide Information Program. 5.- NPL Site Narrative for Forest Glen Mobile Home Subdivision FOREST GLEN MOBILE HOME SUBDIVISION Niagara Falls, New York Federal Register Notice: November 21, 1989 6.- "Facts and Comparisons" III W. Port Plaza, Suite 300 St. Louis MO. USA 63146-3098 (telephone 314-216-2100 or 1-800-223-0554). The updatable section called "Antipsychotic Agents" is (c)1990

GRACIAS