Artritis Reumatoide

Artritis Reumatoide Definicin

Enfermedad sistmica crnica, inflamatoria de etiologa desconocida, predominantemente articular, que afecta sobre todo las pequeas articulaciones de las manos y los pies de forma SIMETRICA. El curso es variable
Medicina Interna Farreras, Artritis Reumatoide

Artritis Reumatoide Epidemiologa

Prevalencia 0,2-1% Incidencia 0,2-0,4 por 1000 personas/ao (aumenta con la edad) > Mujer (proporcin 6-7:1 Chile) (proporcin 1-3:1 en EEUU) Edad de Inicio 40 10 aos Acortamiento de la expectativa de vida
Apuntes de Reumatologa, Dra. L. Massardo, Departamento de Reumatologa, Pontificia Universidad Catlica de Chile

Artritis Reumatoide Etiopatogenia

Base gentica Antgeno exgeno Respuesta inmunolgica Reaccin inflamatoria

Sinovial: engrosada, edematosa

Tj. Sinovial adherido a los bordes del cartlago hialino y se transforma en tj de granulacin o pannus, que progresivamente destruye y reemplaza al cartlago.

ARTRITIS REUMATOIDE
OSTEOPOROSIS 10 a
Dolor e Inflamacin
Dolor Severas

6-9 x

EEE 10 a 4a
Destruccin
Dishabilidad

EE

2X

An Important Subset of Pro-inflammatory Cytokines Utilize JAK Pathways

Key Cytokines in the pathogenesis of RA1

IFN and IFN IL-6 IL-7 IL-10 IL-12 IL-15 IL-1 IL-17 IL-18 IL-23 TGF- TNF

Key Cytokines in RA That Utilize JAK2 IFN and IFN IL-6 IL-7 IL-10 IL-12 IL-15

1. McInnes IB, Schett G. Nat Rev Immunol. 2007;7(6):429-442; 2. Leonard WJ. Nat Rev Immunol. 2001;1(3):200-208.

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Exploring the science of RAJAK Pathways

Binding of Cytokine Receptors by Cytokines Activates JAK Pathways Signaling

Cytokine

1
Cytokine binding to its cell surface receptor leads to receptor polymerization and activation of associated JAKs
Cell membrane

Receptor

JAK

2
Activated JAKs phosphorylate the receptors that dock STATs

STATs

3
Activated JAKs phosphorylate STATs, which dimerize and move to the nucleus to activate new gene transcription
Nucleus

Shuai K, Liu B. Nat Rev Immunol. 2003;3(11):900-911.

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Exploring the science of RAJAK Pathways

Patognesis de AR

Choy, E. H.S. et. al. N Engl J Med 2001;344:907-916

Artritis Reumatoide Etiopatogenia

Destruccin de cartlago

Contacto entre superficies opuestas a travs de fibrina

Destruccin de epfisis Desviacin y luxacin

Artritis Reumatoide
Cuadro Clnico
Sitio Articular MTCFs MCFs, IFPs Tobillo Rodilla Mueca Hombro Cadera Codo Columna Cervical Esterno Clavicular TM Cricoaritenodea % 90 90 90 80 80 80 60 50 50 40 30 10 Sitio Ojo Pericardio Pulmn Extraarticular
Escleritis, queratoconjuntiviris

Derrame Derrame

Ndulos linfticos Fibrosis

Bazo

Esplenomegalia

MO
Msculo Piel

Anemia
Atrofia Atrofia, adelgazamiento

SNP

Neuropata perifrica

Apuntes de Reumatologa, Dra. L. Massardo, Departamento de Reumatologa, Pontificia Universidad Catlica de Chile

Artritis Reumatoide Cuadro Clnico

Ndulo Reumatodeo Granulomas ubicados en tj subcutneo olcranon, cara dorsal de los dedos, rodilla, cara anterior de la tibia, zonas de roce y tendones. Presentes en 25-30% de los enfermos Seropositivos Tamao variable Indoloros
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Artritis Reumatoide
Laboratorio

Perfil Hematolgico: Anemia, trombocitosis, leucocitosis, VSG Factor Reumatoideo (80%)

Seronegativas (mejor pronstico) Seropositivas

Lquido Sinovial Inflamatorio (opaco, poco

viscoso, cl > 3*109/L, PMN > 50. actividad del complemento hemoltico total, C3, C2 y C4, esta, en relacin a la concentracin de protenas.

Radiologa
Apuntes de Reumatologa, Dra. L. Massardo, Departamento de Reumatologa, Pontificia Universidad Catlica de Chile

Artritis reumatoide Radiologa

Con qu rapidez avanza el dao articular?
A. Hinchazn del tejido blando, sin erosiones B. Reduccin del espesor de la corteza del lado radial y estrechamiento mnimo del espacio articular C. Erosin marginal en el lado radial de la cabeza metacarpiana con estrechamiento del espacio articular

ACR Clinical Slide Collection, 1997.

AR

Muy precoz < 3 meses Precoz < 2 aos

AR Precoz
Sexo femenino El factor reumatoide es + solo en 48% Mas de tres articulaciones comprometidas Obligatorio el compromiso de Metacarpofalngica o Metatarsofalangica Rigidez Matinal > 30
Venconsky Ann Rheum Dis 2003 3;62:429

Artritis Reumatoide
Tratamiento General Objetivo:
1. Disminucin del dolor 2. Mejora de la funcin 3. Prevencin de secuelas
Reposo Articular: (ideal: alternar reposo-ejercicio) Ejercicio

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Das 28 > 3.2 < 5,1Act. Mod

Clinical Research for RA Is Evolving to Target Signaling Pathways As Key Hubs of Cytokine Networks
TRADITIONAL DMARDS
Empirical discovery of clinical benefit1 Continued clinical use but MOAs are not fully understood1,2

1. van Vollenhoven RF. Nat Rev Rheumatol. 2009;5(10):531-541; 2. Feely MG, et al. Exp Opin Pharmacother. 2009;10(13):2095-2106; 3. Feldmann M. Nat Rev Immunol. 2002;2(5):364-371; 4. Mavers M, et al. Curr Rheumatol Rep. 2009;11(5):378-385.

1920s 1980s 2000s

BIOLOGICS
The emergence of new technologies and their application in clinical research brought to the forefront the importance of cytokines in driving RA3 Significant advances in the science of cytokine biology drove the development of biologics to target individual cytokines or receptors1

SIGNALING PATHWAYS
Advances in our understanding have uncovered the importance of cytokine networks and certain signaling pathways that act as key hubs within these networks4 These intracellular pathways, which can be targeted by small-molecule oral therapies, may represent new opportunities in both inhibiting the effects of important groups of pro-inflammatory cytokines and in treating RA4

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Exploring the science of RAJAK Pathways

The JAK Pathways Are One of Several Hubs in the Inflammatory Cytokine Network
Many cytokine receptors lack intrinsic kinase activity, instead relying on associated

tyrosine kinases, such as JAKs, to transmit signals from the extracellular environment to the nucleus1,2

1. Leonard WJ. Nat Rev Immunol. 2001;1(3):200-208; 2. Mavers M et al. Curr Rheumatol Rep. 2009;11(5):378-385.

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Exploring the science of RAJAK Pathways

Artritis Reumatoide Tratamiento

AINES
Inhibidores no selectivos de COX 1 Meloxican, acemetacina, lornoxicam Mejor tolerados GD Diclofenac, Ketoprofen, Ibuprofen, mas agresivos mucosa GD

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Artritis Reumatoide Tratamiento

AINES
Inhibidores selectivos de COX 2 celecoxib

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Artritis Reumatoide Tratamiento

Esteroides Prednisona 7,5 mg/da 13 meses

Esteroides en bolus ? Esteroides Intrarticulares Altas Dosis de Esteroides ?

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Artritis Reumatoide Tratamiento

Antirreumticos DMARS (drogas Modif AR) Evaluar en 3 meses DAS 28

Metotrexate - Leflunomida Sulfasalazina
Si DAS 28 es >3.1 Adicionar: Antimalricos: Cloroquina, Hidroxicloroquina (DAS 28 en 3 meses) o combinar MTX + LFN Otros: Azathioprina, Ciclosporina, Sales de oro, Ciclofosfamida
Apuntes de Reumatologa, Dra. L. Massardo, Departamento de Reumatologa, Pontificia Universidad Catlica de Chile

Artritis Reumatoide Tratamiento

Terapia Biologica
Antagonistas TNF alfa: Infliximab, Etanercept,

Adalimumab,Certolizumab, Golimumab
Otros: Rituximab, inhibidor de celulas B Inhibidores de Coestimulacin Clulas T, Abatacept, Anti Receptor de IL-6 - Tolicizumab

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Artritis Reumatoide Tratamiento

Medidas quirurgicas REEMPLAZO ARTICULAR CADERA O RODILLA, (Protesis) Artrodesis Osteotomia

Apuntes de Reumatologa, Dra. L. Massardo, Departamento de Reumatologa, Pontificia Universidad Catlica de Chile

Infecciones oportunsticas asociadas con inhibicin de TNF

Infliximab Pac. Exp 170.000 TBC 92 M. Atpicas 3 Histoplasmosis 9 Listeriosis 11 Candidiasis 7 Aspergilosis 6 Pneumocistis 12
FDA, ACR

Etanercept 104.000 11 8 1 1 3 2 5

Utilidad clnica del anticuerpo quimrico CTLA4 en el bloqueo de la seal 2, con lo cual no se produce activacin final del linfocito T, aunque el antgeno sea presentado.

Tratamiento de la AR: Rituximab = anticuerpo monoclonal anti-CD 20 de los linfocitos B.

TOCILIZUMAB
UN NUEVO MEDICAMENTO BIOLGICO -COMERCIALIZADO COMO ACTEMRA- PARA LA ARTRITIS REUMATOIDE, HA DEMOSTRADO SUPERIORIDAD SOBRE EL TRATAMIENTO ESTNDAR ACTUAL, EL METOTREXATO (MTX), LOGRANDO UNA MAYOR REDUCCIN DE LOS SIGNOS Y LOS SNTOMAS A LOS SEIS MESES EN PACIENTES QUE SUFREN ARTRITIS REUMATOIDE (AR). STA ES LA CONCLUSIN PRINCIPAL A LA QUE HA LLEGADO UN ENSAYO INTERNACIONAL EN FASE III, AMBITION, QUE SE PRESENTO EN EL IX CONGRESO ANUAL DE LA LIGA EUROPEA CONTRA EL REUMATISMO (EULAR), CELEBRANDO EN PARS, JUNIO 2008. "ESTOS RESULTADOS POSITIVOS HACEN DE TOCILIZUMAB EL PRIMER Y NICO FRMACO BIOLGICO QUE HA SUPERADO A METOTREXATO EN MONOTERAPIA", HA EXPLICADO JUN GMEZ-REINO, Reumatologo espanol.

Actemra
Los datos de un segundo estudio sobre TOCILIZUMAB, el ensayo Radiate, tambin presentados en Pars EULAR JUNIO 2008, revelan que tocilizumab tambin es efectivo en los pacientes difciles de tratar que han tenido una respuesta inadecuada al tratamiento con anti-TNF

En Fin la vida es una sola y vale la pena vivirla Despues de todo no saldras vivo de ella

Disfrutala!!! Sientela !!! Pablo Coello

Fin